半夏瀉心湯干預“菌-炎-癌”致病過程中作用機制的研究進展

蔣慧馨，李慧臻

（1.天津中醫藥大學，天津 301617；2.天津中醫藥大學第二附屬醫院，天津 300143）

Hp被世界衛生組織確定為胃癌第Ⅰ類危險因子，也是慢性淺表性胃炎向胃癌發生發展的推動因素?！熬?炎-癌”發生發展過程的病癥多見于中醫“胃痞”的范疇，與半夏瀉心湯證的特點相吻合。研究表明半夏瀉心湯的作用機制為通過直接抑制Hp菌減輕毒力因子損傷、修護胃黏膜、調節胃腸激素、調節胃腸動力、調節胃內微生物及酶活性、抑制胃癌等多種方式，全面調節“菌-炎-癌”發生發展過程中胃黏膜"微環境"穩態。以下對半夏瀉心湯在“菌-炎-癌”的致病途徑中的作用機制研究進展予以綜述。

1 抑制Hp、減輕毒力因子損傷

在體外抑菌試驗中，尹抗抗[1]發現半夏瀉心湯有明顯的抗菌作用，且苦寒藥較其他藥物作用顯著。之后曲智威[2]同樣發現半夏瀉心湯中4味中藥（黃芩、黃連、甘草、人參）對Hp耐藥菌株均有較強的抑菌作用，且單味藥抑菌作用強弱依次為：黃芩＞黃連＞甘草＞人參，半夏、大棗、干姜對 Hp無抑制作用。趙梁[3]運用分子生物學技術RT-PCR檢測發現半夏瀉心湯對Hp有明顯的直接抑制作用，與主要毒力因子CAGA、VacA、γ-GGT的毒力作用的削弱密切相關。

2 修護胃黏膜

半夏瀉心湯可通過調節調節胃黏膜免疫失衡，從而保護胃粘膜。在胃黏膜免疫失衡狀態下，半夏瀉心湯可通過升高胃黏膜保護因子EGF、PGE2、IL-10、IL-2 ，通過降低NO、IL-4，IL-1β、IL-8、TNF-α，發揮對胃黏膜的抗炎性損傷的保護作用[4]。李慧臻等[5]發現半夏瀉心湯可降低NF-κB/STAT3及以其為介導的TNF-α、IL-1β促炎因子的表達而使炎癥得以改善。吳新輝等[6]發現半夏瀉心湯及其拆方能有效降低小鼠胃黏膜中TLR2、TLR4、NF-κB、TNF-α、IL-6、IL-8，且在對TLRs/NF-κB通路的抑制效應中。半夏瀉心湯及其拆方和有效成分總皂苷均能降低血清胃黏膜表達γ-干擾素（IFN-γ）含量降低，其中全方組效果最顯著[7]。此外，半夏瀉心湯可調節Hp感染小鼠胃黏膜中T細胞亞群（CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）表達[8]。楊貴珍等發現半夏瀉心湯可調節巨噬細胞內MAPK信號通路中ERK、P38的磷酸化水平，從而抑制巨噬細胞分泌HSP70、IL-8、IL-1β、TNF-α等，以減輕胃黏膜上皮細胞的炎性損傷[9]。許愛麗[10]分析文獻發現半夏瀉心湯作用機制可能與IL-17等免疫調節因子調控MAPK級聯反應，促進下游的ERK信號通路，影響ERK蛋白磷酸化水平，共同參與炎性表達。

半夏瀉心湯可通過抑制胃黏膜上皮細胞凋亡來保護胃黏膜。Hp感染可致人胃上皮細胞GES-1的調亡，升高細胞凋亡率。半夏瀉心湯可通過下調Bax mRNA和蛋白表達從而降低細胞凋亡，減少Hp對胃黏膜細胞的損傷，保護胃黏膜[11-13]。半夏瀉心湯可以通過下調信號轉導p-p38MAPK、上調抑凋亡蛋白Bc1-2mRNA，抑制細胞凋亡執行因子caspase-3的活化，從而抑制胃黏膜細胞凋亡[5-14]。

半夏瀉心湯可通過修復、增殖胃黏膜上皮細胞從而保護胃黏膜。半夏瀉心湯可增加胃黏膜中EGF合成，提高胃黏膜中EGF、PCNA的含量，從而上調胃黏膜中EGFR的表達，調控ERK關鍵酶磷酸化、調控CyclinD1細胞周期蛋白，從而實現促進胃黏膜細胞增殖修復的作用。且修復Hp胃炎胃黏膜損傷中，半夏瀉心湯全方組的作用優于各拆方組，并且發現甘溫組在胃黏膜細胞增殖修復中的作用明顯，半夏瀉心湯對胃黏膜的增殖修復作用與半夏瀉心湯中的“扶正”作用密切相關[14-15]。

3 調節胃腸動力

半夏瀉心湯可通過血液中Ca2+濃度、調節相關胃腸激素、調節平滑肌運動以及調控平滑肌增殖、調節胃腸運動電節律等方便，全面改善胃腸功能。

劉佳麗[16]發現半夏瀉心湯可以改善細胞間縫隙連接，增強細胞間縫隙連接通訊功能，降低轉染CX43-siRNA的GIST-882細胞內的Ca2+濃度，從而調節和保護第二信使Ca2+通道，同時能夠增加CX43-sRNA的GIST-882細胞的CX43、MAPK蛋白的表達，增強CX43-siRNA、MAPKmRNA及PKAmRNA等相關基因的表達，從而促進轉染CX43-siRNA后GIST-882細胞的修復，促進胃腸功能障礙的恢復。半夏瀉心湯及其苦降藥有物促進胃腸動力的作用，其作用可能與其降低ICC內 Ca2+濃度和上調細胞 ATP酶水平有關[17]。

半夏瀉心湯能有效降低胃泌素、增加生長抑素和胃動素從而調節胃腸功能[18]，可通過調節下丘腦中 DA、NE、5-HT的含量來調節胃腸道的內分泌功能[19]，恢復脾胃的運化和受納作用，改善脾虛運化失健，逐漸恢復消化系統的消化吸收功能。

蔣鋒利[20]在體外細胞實驗中，發現半夏瀉心湯及其拆方可以在不同程度上增殖胃腸平滑肌細胞，從而調節胃腸運動。半夏瀉心湯可降低血漿血管活性腸肽（VIP）含量，使大鼠胃竇組織c-kit蛋白含量增加，從而改善胃腸組織病變和平滑肌細胞病變[21]。半夏瀉心湯及其拆方可能促進或抑制胃腸平滑肌細胞表達CX43、CX43-siRNA及相關磷酸化蛋白，升高或降低p28MAPK、PKA、PKC信號轉導通路來發揮其調節胃腸平滑肌肉收縮運動的作用[22]。

在研究胃腸動力障礙胃電節律失常中，李亞歡[23]發現半夏瀉心湯可降低mo-miR-3102和上調mo-miR-7b、mo-miR-451-5p、mo-miR-148a-3p的表達水平，影響胃組織microRNA的表達以此達到調節胃電節律失常的作用。

4 調節胃內微生物及酶活性

潘延成[24]臨床研究顯示，半夏瀉心湯可降低患者血清胃蛋白酶原Ⅰ和胃蛋白酶原比值，提示半夏瀉心湯通過抑制胃蛋白酶原過量可有效保護胃黏膜。

5 抑制腫瘤

半夏瀉心湯可降低癌基因表達、誘導癌細胞凋亡，從而抑制腫瘤生長，起到延緩和逆轉PLGC的功效。

李慧臻等[5]發現半夏瀉心湯通過調節NF-κB/STAT3信號通路，降低Bc1-2、C-MYC表達水平，且高劑量組降低Bc1-2、C-MYC表達功效更顯著，p21表達正好呈相反之勢。有研究顯示半夏瀉心湯及其拆方可能與通過干預STAT3轉錄因子的表達相關，半夏瀉心湯可以增高Bax的表達水平，降低Bcl-2的表達水平[25]。彭雪靖等[26]研究顯示半夏瀉心湯可通過P13k/Akt/mTOR通路，使胃癌前病變大鼠胃黏膜微環境P13k的表達升高，降低Akt、mTOR的表達，從而降低HIF-1α、提高P53、降低Bcl-2的表達。半夏瀉心湯及其拆方均可降低c-Myc和TERT表達，升高G1期細胞比例，降低S期細胞比例，抑制胃癌微環境中BMSCs的異常增殖[27]。

半夏瀉心湯經過調整 EGFR、Bcl-2蛋白表達[28]，誘使腫瘤細胞凋亡，使細胞增殖和凋亡平衡恢復。半夏瀉心湯在高濃度時能夠增加SGC-7901細胞在G1期的比例[29]。通過促進癌細胞凋亡，從而起到延緩和逆轉PLGC。

綜上，半夏瀉心湯可通過多途徑、多靶點、多種方式整體調節“菌-炎-癌”發生發展過程中出現的不同癥狀，有效調節胃黏膜"微環境"穩態，防治慢性胃炎向胃癌的發生發展，從而實現胃癌的二級預防。