急性非致殘性輕型卒中抗血小板治療研究進展

狄紫姣 張江

摘要 腦血管病是中國居民死亡及致殘的首要原因，其按照發病時癥狀輕重程度可分為非致殘性和致殘性。非致殘性腦血管病具有發病率高、復發率高、早期病情不穩定且早期及時治療益處大的特點。近幾年，非致殘性腦血管病日益受到廣泛關注。本文就目前急性非致殘性輕型卒中抗血小板治療方面的研究進展做一綜述。

關鍵詞 非致殘性;腦血管病;輕型卒中

中圖分類號? R743.3? ? 文獻標識碼? A? ? 文章編號? 1671-0223（2020）18-016-05

急性非致殘性腦缺血事件（輕度中風和短暫性腦缺血發作）在腦血管病事件中所占比例較大，約為82%[1]。與大多數人們想象的不同，其預后往往較差。比如，短暫性腦缺血發作（TIA）后90天內的中風風險大約是10.5%，約半數中風發生于TIA后2天內[2]，90天內再次入院的風險為18%[3]，6個月時中風及TIA復發或死亡率為30%[4]。目前的防治方案主要是抗血小板治療。

1 雙重抗血小板治療急性非致殘性輕型卒中

阿司匹林作為唯一一個被用于治療急性期腦卒中的抗血小板藥物，研究結果顯示獲益并不明顯。在動物模型中發現，阿司匹林和氯吡格雷的聯合應用能顯著增強抗栓作用，減少血小板聚集[5]，在臨床試驗中這種聯合應用也能降低急性冠脈綜合征患者缺血性事件的復發風險[6]。也有小規模試點試驗表明，在輕度中風或短暫性腦缺血發作患者中，與單用阿司匹林相比，聯合氯吡格雷治療是有益的，可降低卒中風險[7]。為驗證阿司匹林聯合氯吡格雷治療3個月可降低急性高危TIA患者及輕型缺血性卒中患者復發風險的假設，2010年北京天壇醫院王擁軍團隊設計了CHANCE試驗并于2013年公布研究結果：共納入中國114個中心的5170例輕型卒中或高危短暫性腦缺血發作后24小時內接受治療的患者，隨機給予阿司匹林與氯吡格雷聯合療法（氯吡格雷初始劑量300mg，隨后75mg/d，共90天;阿司匹林75mg/d，共21天）或安慰劑阿司匹林（阿司匹林75mg/d，共90天）治療。結果顯示氯吡格雷-阿司匹林組患者發生中風的比例是8.2%，阿司匹林組是11.7%;兩者發生中度或重度出血比例均為0.3%，無明顯差異[8]。1年的隨訪中發現氯吡格雷加阿司匹林組10.6%發生中風，而阿司匹林組為14.0%，因此，雙抗聯合療法對患者的益處可持續1年[9]。2014年，雙抗治療被中國神經內科學會納入癥狀出現24小時內的輕型卒中（NIHSS≤3分）和高風險TIA（ABCD2評分≥4分）患者二級預防的指南（Ⅰ級推薦，A級證據）。并且，沈陽軍醫總醫院也通過入組690例患者并進行前瞻性研究驗證了72小時內給予雙抗治療的療效[10]。但是氯吡格雷抗血小板的作用針對不同患者是高度可變的，不同個體的療效差異被稱為“氯吡格雷抵抗”。因此，明確最大獲益人群至關重要。

據研究，CYP2C19基因多態性與氯吡格雷療效關系密切。與非攜帶者相比， CYP2C19功能降低等位基因的攜帶者氯吡格雷活性明顯降低，主要心血管事件風險也增加[11]。在亞洲約50%的人群攜帶至少一種CYP2C19功能缺失等位基因，但CYP2C19基因異常對腦卒中患者使用氯吡格雷療效的影響研究很少，為此，CHANCE研究團隊進行隨訪發現，雙抗療法降低卒中風險的作用僅存在于不攜帶CYP2C19功能缺失等位基因（LoFA），對攜帶者而言，單一或雙抗治療無明顯區別[12]。而最新POINT試驗未發現氯吡格雷代謝狀態與兩種治療方法之間主要缺血性或出血性事件發生風險的差異，這可能與POINT試驗樣本量小、兩研究種族差異、氯吡格雷劑量不同相關[13]?？赡苁褂酶娴幕蚍中蜁欣谌嬖u估藥物效應。

在以冠心病為背景的研究中發現氯吡格雷抵抗的頻率隨腎功能的減退而增加，已證明慢性腎臟病是氯吡格雷抵抗的獨立危險因素，氯吡格雷反應性低與3到5期慢性腎臟病患者經皮冠狀動脈介入治療（PCI）后心肌梗死、缺血性中風和1年內死亡相關[14]。針對腎功能異?；颊?，CHANCE研究顯示，與單抗相比，雙抗治療可減少腎功能正常和輕度慢性腎臟病患者卒中的發生（分別為8.6%對11.2%，7.5%對10.1%），但對中度慢性腎臟病患者沒有觀察到額外的益處[15]。當CYP2C19功能喪失伴腎小球濾過率<75 mL/min/1.73 m2時，新發卒中風險增加[16]。

全世界的缺血性卒中患者至少有10%的病因是動脈粥樣硬化，診斷時需要在癥狀的責任血管區域存在≥50%的狹窄，或既往有TIA病史。最新薈萃分析發現高齡、糖尿病、高血壓、血脂代謝異常者可能與顱內動脈粥樣硬化性狹窄（ICAS）風險增高關系密切[17]。CHANCE研究表明，在給予雙重抗血小板治療后，ICAS患者90天卒中復發率仍高達12.5%[18]。這可能與潛在的炎癥有關，其中，高敏C反應蛋白（hsCRP）越來越被認為是與復發性血管事件的發生密切相關的生物標志物。在有無顱內動脈狹窄分層分析，氯吡格雷聯合阿司匹林雙抗治療僅在ICAS和hsCRP或脂蛋白相關磷脂酶A2不升高的患者中顯著降低卒中復發的風險[19-20]。對于ICAS和hsCRP水平均未升高的患者而言，氯吡格雷聯合阿司匹林相比單用阿司匹林可降低73%的復發性卒中事件，且出血風險無明顯差異。

據估計，2010年超重和肥胖導致人群壽命減少3.9%，甚至有超過340萬人因體重控制欠佳而死亡。Marie Ng等人通過分析1980到2013年全球的體重數據發現，超重和肥胖比例大幅上升，而我國作為發展中國家之一，肥胖率可能會繼續升高[21]。隨著體重增加，卒中后復發性血管事件的風險也會增加。因此，在體重方面分層分析，在體重為65kg和65～75kg的患者中，雙重抗血小板在減少中風復發方面療效優于單抗治療。然而，在體重為75kg的患者中，單抗與雙抗在卒中復發率方面沒有顯著差異[22]。但是，僅體質量指數（BMI）這一項指標可能無法充分反映患者潛在的病理生理改變，例如血糖異常。最新的進一步研究發現高糖化白蛋白（GA）水平（>15.5 %）但低/正常體重（BMI<25kg/m2）的患者也受益，超重/肥胖（BMI≥25kg）和高GA水平患者則不能獲益[23]。

除了雙重抗血小板治療外，抗血壓治療也是預防輕型卒中復發的一項重要干預措施。1998-2014年的中國縱向健康長壽調查顯示，16年間我國老年人高血壓患病率由43.1%上升到56.5%，這與年齡大、文化及經濟水平低有明顯關系[24]。我國高血壓患者人數眾多，為了研究血壓水平是否對抗血小板治療輕型卒中或TIA患者療效產生影響，CHANCE團隊通過在亞組分析血壓水平發現，入院后SBP≥140mmHg或DBP≥90mmHg的患者在雙抗治療中獲益更多。與單用阿司匹林相比，DBP≥90mmHg的患者，雙抗可顯著降低卒中復發風險，而在收縮壓（SBP）<140mmHg及舒張壓（DBP）<90mmHg的患者中，雙抗與單用阿司匹林未見顯著性差異[25]。平均動脈壓與抗血小板治療之間存在顯著的交互作用，對于輕度中風或短暫性腦缺血發作后平均動脈壓較高的患者，雙重抗血小板治療可能更有效地減少合并血管事件[26]。

不同腦梗死類型的卒中復發率也有差異。一項納入全球1342位輕型卒中和TIA患者的研究表明，依據TOAST分型進行分類后，多發急性腦梗死患者（MAI）比單發急性腦梗死（SAI）和無急性腦梗死（NAI）患者的卒中風險更高[27]。與單獨使用阿司匹林相比，阿司匹林和氯吡格雷雙重治療更加有效減少微栓子信號數量，從而降低動脈-動脈栓塞引起的腦卒中發生風險[7]。以此為背景，CHANCE研究發現，不同梗死類型中多發急性梗死的患者雙抗療效最為顯著，但即使應用雙抗治療，多發急性梗死出現卒中復發的風險仍和單一急性梗死同樣高[28]。且最新研究發現單一急性梗死為腔隙性腦梗死的復發風險較多發急性腦梗死低，而非腔隙性單一急性梗死與多發急性梗死復發風險相似。除了梗死的數量，輕型卒中患者復發性卒中的風險分層中也應考慮到梗死的大小和位置[29]。

由于CHANCE試驗研究地點僅限于中國，為評估阿司匹林和氯吡格雷的雙重療法能否使更大人群獲益，2013年加利福尼亞大學設計了POINT試驗并于2018年發布結果：研究共納入269個國際站點的4881位患者，分別給予氯吡格雷負荷劑量600mg，隨后75mg/d聯合阿司匹林50mg到325mg/d治療90天或單用相同劑量的阿司匹林90天。結果表明，聯合治療組5.0%發生嚴重缺血性事件，單抗治療組為6.5%，兩組大出血事件發生率分別為0.9%和0.4%。因此，POINT試驗認為在輕度缺血性中風及高危TIA患者中，聯合使用氯吡格雷和阿司匹林的患者在90天內發生嚴重缺血性事件的風險較低，但在90天內發生大出血的風險更高，從0.2%增加到0.9%[30]。POINT試驗出血風險較CHANCE試驗更高，可能與CHANCE試驗中氯吡格雷的負荷劑量為300mg，而POINT試驗為600mg有關。所以限制氯吡格雷聯合阿司匹林的使用21天可以最大限度地提高患者的獲益，降低患高風險TIA或輕微中風的風險。

2 三重抗血小板治療急性缺血性腦卒中

Chamila M. Geeganage， PhD等人發現是抗血小板藥物的數量，而不是藥物的種類，在降低卒中風險方面起重要作用[31]，如果在急性期二級預防方面，雙抗優于單藥治療，那么在絕對高復發風險，能有效減少復發，且出血風險不會太大的前提下，短期內使用三種抗血小板藥物的強化治療可能預防效果會更好。Philip M Bath等人設計了TARDIS試驗：研究比較了三抗（阿司匹林、氯吡格雷和雙嘧達莫）和單抗（氯吡格雷）或雙抗（阿司匹林聯合雙嘧達莫）治療對90天內的卒中和TIA復發率及嚴重程度的影響。其中三抗治療時間為30天，30天后兩組抗血小板治療方案相同。在納入3096例患者后被叫停。其原因為強化治療與指導治療之間卒中或TIA復發的發生率及嚴重程度無明顯差異，且出血并發癥發生率較高。因此，2019年6月由中國卒中學會發布的《中國腦血管病臨床管理指南》建議，不推薦三抗用于急性非心源性卒中、TIA患者治療（Ⅲ類推薦，B級證據）。

考慮TARDIS試驗中11%的患者NIHSS評分大于6分，10%的患者隨機化前已經進行了溶栓治療，可能結果產生影響。且TARDIS亞組分析中，輕型卒中患者獲益性更高（P=0.09）。是否將入組標準限于輕型卒中，行三抗治療比單抗/雙抗治療有意義，仍需進一步試驗及討論。

3 新型抗血小板藥物治療急性缺血性腦卒中

替格瑞洛是一種新型口服的可逆性結合P2Y12抑制劑，與直接阻斷P2Y12上的ADP結合位點的噻吩吡啶活性代謝物不同，替格瑞洛與受體上的一個不同位點結合并阻止ADP以非競爭方式激活P2Y12通路，而不顯著抑制ADP的結合。替格瑞洛起效迅速，約30分鐘內達到的平均抑制水平與600mg負荷劑量氯吡格雷數小時后達到的水平相似。Pierre Amarenco等進行了一項隨機、雙盲、對照試驗—SOCRATES試驗，結果顯示替格瑞洛在預防急性缺血性中風或TIA（與同側動脈粥樣硬化性狹窄相關）患者90天內的卒中、心肌梗死或死亡方面優于阿司匹林，且兩種抗血小板藥出血特點相似，很少有顱內出血發生[32]。為驗證這一結果，北京天壇醫院設計了PRINCE試驗并于2019年發布Ⅱ期試驗結果顯示對比氯吡格雷/阿司匹林組，替格瑞洛/阿司匹林組大動脈硬化患者90天卒中復發率較低，而出血事件發生率無差異。另外，替格瑞洛和阿司匹林雙抗治療，高血小板反應性比例更低，尤其是對于那些攜帶CYP2C19功能喪失等位基因的患者。最終結果有待在III期試驗中進行進一步評估[33]。Johnston等為了進一步驗證替格瑞洛聯合阿司匹林的療效，進行了THALES試驗，并于今年7月份發布結果顯示共納入TIA及NIHSS≤5分的急性缺血性卒中患者11016例，分別給予替格瑞洛加阿司匹林或單獨阿司匹林治療，結果發現與單用阿司匹林相比，阿司匹林加替格瑞洛30天內中風或死亡風險降低，但嚴重出血事件發生率增加[34]。

綜上所述，急性非致殘性輕型卒中抗血小板治療的具體方案是單抗、雙抗還是三抗，仍需根據患者的具體情況個體化，有必要開展更大規模的多中心高質量的臨床試驗進行驗證。

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[2020-09-10收稿]