放射性125I粒子植入術治療局部非小細胞肺癌的療效

孫俊凱 李書書 陳 衛

非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)作為肺癌的一種，占所有肺癌發生率的80%～85%，屬于全球范圍內較為常見的惡性腫瘤，不僅有較高的發病率和病死率，而且大部分患者是在肺癌晚期才被確診，使得最佳手術時機被錯過[1]。即便患者能接受手術治療，但較多NSCLC患者被確診時年齡偏高，手術風險較大，遠處轉移及腫瘤擴散發生風險也會增加，患者不僅難以耐受，治療效果也無法得到保障[2]?；熥鳛槟壳爸委烴SCLC的主要方式之一，對于腫瘤原發病灶、轉移病灶均有較良好的治療效果，但由于化療屬于全身組織給藥，可能對正常細胞造成損害從而引起不良反應，影響最終療效[3]。同步放化療可顯著提高單純化療臨床療效，但并發癥發生風險可能更高，而內放療可只作用于局部區域，從而減少對健康組織的損傷，可較大程度的減少并發癥的發生[4]。碘125(125I)粒子是目前永久性放射源組織間植入最常用的放射源，在以往較多的應用于前列腺癌、肝癌及胰腺癌，近年來影像學的發展使得125I可以通過CT引導治療NSCLC，其療效與優勢得以顯現，但需要進一步研究進行證實[5]。本文選取我院近年來收治的67例局部NSCLC患者作為研究對象，探討放射性125I粒子植入治療局部NSCLC的近遠期療效，現報道如下。

資料與方法

一、臨床資料

選擇2015年1月至2018年1月無錫市第五人民醫院收治的67例局部NSCLC患者作為研究對象，按照隨機數字表法，分為研究組32例，對照組35例，比較兩組患者一般資料，差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

納入標準 ：(1)患者均經組織病理學或細胞學確診為局部晚期NSCLC[6]；(2)研究組患者50～80歲，對照組患者53～85歲；(3)TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期，且美國東部腫瘤合作組(ECOG)評分為0～2分[7-8]；(4)知情同意。排除標準： (1)小細胞肺癌(還包含小細胞癌和NSCLC混合的肺癌)患者；(2)心、肝、腎、腦等器官功能存在明顯異常；(3)預計生存時間≤3個月；(4)合并其它部位腫瘤；(5)伴有糖尿病等代謝性疾病。本項目經我院倫理委員會審核并批準實行。

二、研究方法

(1)對照組：第1天給予135 mg/m2紫杉醇(上海新亞藥業有限公司，國藥準字H20113538，生產批號20111231)靜脈滴注3 h，確認無惡性變態反應后于第3～4 d靜脈滴注80 mg/m2順柏(貴州漢方制藥有限公司，國藥準字H20020272，生產批號20100928)，第8 d繼續給予紫杉醇靜脈滴注，并在靜脈滴注期間對患者的血壓、脈搏和呼吸進行檢測，以防止出現過敏反應；每3周為一個治療周期，共3～6周期；(2)研究組：在對照組化療的基礎上實行放射性125I粒子植入術，手術于開始化療3 d前進行，術前應用放射性粒子治療計劃系統(TPS)設計治療方案，通過薄層CT圖像將其導入，計算病灶所需要的粒子數目及總劑量，然后將125I消毒后進行備用，手術CT掃描定位選擇最佳穿刺途徑，對患者進行局部麻醉后根據之前TPS確定的方案通過CT引導將放射性粒子按腫瘤大小、形態植人腫瘤內或受腫瘤侵犯的組織中，粒子間距在1.0～1.5 cm，活度0.6 m Ci；術后通過CT再次掃描了解患者有無發生氣胸、肺內出血、粒子移位等手術并發癥，并進行對癥處理；為避免粒子丟失，可通過測量儀進行再次測量；術后通過TPS驗證分析腫瘤靶區能否達到計劃要求的照射劑量，如出現粒子稀疏遺漏需立即補種。

表1 兩組基礎資料比較

三、觀察指標

(1)比較兩組治療3個月后臨床療效，按照WHO實體瘤療效評價標準，分為完全緩解(complete response, CR)、部分緩解(partial response, PR)、疾病穩定(stable disease, SD)、疾病進展(progressive disease, PD)，并計算客觀緩解率(objective response rate, ORR)[9]；(2)比較兩組治療前及治療3個月后(返院復檢時)腫瘤標志物變化情況；抽取兩組治療前后空腹靜脈血5 ml，離心后采取放射免疫分析法檢測血清癌胚抗原(carcinoma embryonic antigen, CEA)、細胞角質素片段抗原21-1(cytokeratin 19 fragment, CYFRA21-1)、糖類抗原125(carbohydrate antigen125, CA125)水平，AXSYM型全自動化學發光儀(美國雅培)及配套試劑盒檢測；(3)比較兩組治療前及治療3個月后(返院復檢時)癌癥患者生活質量核心量表(EORTC QLQ-C30)評分，EORTC QLQ-C30評分包括總體功能(15～60分)、軀體癥狀(13～56分)、總體健康(2～14分)三個維度共30個項目，總體功能及總體健康得分越高表示患者恢復越好，軀體癥狀得分越高表明患者恢復狀態越差[10]；(4)比較兩組治療期間不良反應發生情況；(5)對治療結束后的兩組患者進行中遠期生存情況觀察，每2個月進行一次隨訪，比較兩組患者治療后半年、1年、2年的生存情況。

四、統計學方法

結 果

一、兩組治療后臨床療效比較

研究組治療后ORR為81.25%顯著高于對照組57.14%，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療后臨床療效比較[n(%)]

二、兩組治療前后腫瘤標志物水平比較

研究組治療后CYFRA21-1、CA125顯著低于治療前及對照組治療后(P<0.05)；兩組治療后CEA組內比較顯著低于治療前(P<0.05)，見表3。

三、兩組治療前后EORTC QLQ-C30評分比較

研究組治療后EORTC QLQ-C30評分各維度指標與對照組比較差異有統計學意義(P<0.05)，見表4。

四、兩組治療期間不良反應發生情況比較

研究組不良反應總發生率為53.13%，與對照組37.14%比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表5。

表3 兩組治療前后腫瘤標志物水平比較

表4 兩組治療前后EORTC QLQ-C30評分比較(分，

表5 兩組治療期間不良反應發生情況比較[n(%)]

五、兩組生存率中遠期隨訪觀察

兩組均無失訪者，研究組半年存活率為96.88%(31/32)，1年存活率87.50%(28/32)；2年存活率75.00%(24/32)，對照組半年存活率為82.86%(29/35)，1年存活率65.71%(23/35)，2年存活率48.57%(17/35)；研究組2年生存率顯著高于對照組，差異有統計學意義(Log-Rank=5.124，P=0.024)，見圖1。

圖1 兩組中遠期隨訪生存曲線比較

討 論

早在19世紀居里夫婦發現鐳并將其首次應用于腫瘤治療開始，放射性粒子組織間植入技術便開始不斷發展進步，尤其是近年來CT等影像系統的成熟完善使得內放療得以廣泛應用于不可手術切除腫瘤患者[11-12]。125I粒子可以持續釋放低劑量的χ和γ射線，半衰期59.6天，放射半徑為1.7 cm，所以只能影響周圍十分有限的區域，植入病灶區后可以使腫瘤接受局部高劑量治療，在殺滅腫瘤細胞的同時，使得周圍健康組織的損傷能降到最低[13-14]。但目前有關同步放化療治療對局部NSCLC患者中遠期療效及腫瘤標志物水平影響的研究較少，需要進行大量臨床實踐以更好的指導未來不可手術局部NSCLC的治療[15-16]。

本文結果顯示，研究組治療后ORR為81.25%顯著高于對照組57.14%，提示125I粒子植入術聯合化療較單純化療有更好的近期療效。紫杉醇是一種新型抗細胞內微管藥物，可明顯聚合微管蛋白并抑制微管蛋白解聚，進而阻礙腫瘤細胞的分裂及繁殖。鉑類已在當前臨床抗癌的化療上有較為廣泛的應用，順鉑可明顯阻礙腫瘤細胞DNA的修復，縮小腫瘤面積并改善腫瘤內供血情況，與紫杉醇聯合治療惡性腫瘤的效果已在較多臨床實踐中得到證實[17]。125I是一種人工合成同位素，能在植入病灶后持續釋放γ射線，使得缺氧細胞氧化，使得腫瘤細胞對放射線的敏感性增強，并通過斷裂腫瘤細胞脫氧核糖核酸(DNA)單、雙鏈來增加其不可逆損傷，其治療靶向性更強且直接作用于腫瘤細胞，因而可明顯降低病灶體積，提高近期療效[18]。這與何楓等[19]的研究相符。

研究組治療后CYFRA21-1、CA125顯著低于治療前及對照組治療后，兩組治療后CEA組內比較顯著低于治療前，提示放射性125I粒子可明顯改善腫瘤患者血清腫瘤標志物CYFRA21-1、CA125水平。CEA作為胚胎在生長進程內產出的多糖蛋白復合物的一種，能在多個腫瘤中出現異常表達，對促進腫瘤細胞和正常細胞集合和轉移起重要作用，和CA125一樣是較早用于NSCLC的腫瘤標志物[20]。CYFRA21-1是一種酸性蛋白，因腫瘤細胞壞死或細胞的降解速度加快而被大量釋放于血液中，其靈敏度、特異度、準確度均較其他標志物較高，因此在同步放化療和單純化療的不同方案中會顯示細微的差異，而這種差異可能與125I粒子植入對腫瘤的靶向治療有關[21]。這與陸健等[22]關于125I粒子植入術對NSCLC血清腫瘤標志物改善效果的描述相一致。

研究組治療后軀體癥狀評分顯著低于治療前及對照組治療后，兩組治療后總體功能、總體健康評分顯著高于治療前，提示125I粒子植入可在一定程度上改善患者軀體癥狀。放射性125I粒子通過在腫瘤及其浸潤組織中釋放低能量γ射線，使癌細胞喪失增殖能力，減少腫瘤及腫瘤轉移給患者帶來的痛苦，在一定程度上使患者治療后軀體癥狀得到改善，患者健康水平和總體功能均可得到提升[23-25]。

研究組不良反應總發生率為53.13%，與對照組37.14%比較無明顯差異，提示125I粒子植入術安全性良好。125I粒子在手術種植前通過TPS對腫瘤大小和位置進行準確定位，并根據腫瘤靶體積計算放射源粒子在病灶區和周圍空間劑量的分布，避開敏感組織和重要器官，使腫瘤的穿刺途徑更容易，而且γ射線活體穿透能力較差，對正常肺組織照射劑量更低，因而副反應也較小，患者更能耐受，因而不會給后期化療增加不良反應[26-27]。

研究組治療結束后半年、1年、2年存活率分別為96.88%、87.50%、75.00%，顯著高于對照組半年、1年、2年存活率82.86%、65.71%、48.57%，提示125I粒子植入聯合化療較單純化療更能提高中遠期存活率。125I粒子通過γ射線抑制腫瘤細胞的增殖，進行有效殺滅，持續暴露下局部治療更為徹底，生物效應可得到明顯改善，更有效的減少腫瘤的復發和轉移，提高患者生存質量[28-29]。這與張友文等[30]的研究相符。

綜上所述，在化療前行放射性125I粒子植入術可明顯提高不可手術局部NSCLC患者近近遠期臨床療效，改善血清腫瘤標志物和生存率，且安全性良好，有一定臨床價值。