Periostin與胃腸道腫瘤相關的研究進展

朱珊珊，汪麗燕

（桂林醫學院附屬醫院，廣西 桂林）

0 引言

消化道系統因其復雜性，消化道腫瘤往往也是人們關注的重點，常見的有食管癌、胃癌、肝癌、結直腸癌、胰腺癌等。據GLOBOCAN的最新統計數據[1],2018年共有大約1810萬新發的癌癥病例和960萬因癌死亡的病例。雖然發病率最高的肺癌，但排名發病率前10位中就包括了多種消化道腫瘤，其中分別包括結直腸癌（第三位）、胃癌（第五位）、肝癌（第六位）和食管癌（第七位）。此外，因消化道腫瘤導致的死亡率占比更是超過發病率，其中結直腸癌（9.2%），胃癌（8.2%）和肝癌（8.2%），消化道腫瘤造成的總體死亡率更是超過35%。胰腺癌雖然目前發病率及死亡率并未高居榜首，但考慮到胰腺癌的死亡率相對于不斷下降的乳腺癌的死亡率來說其是相當穩定的，據此，可以預測，胰腺癌的死亡率在未來將會超出乳腺癌，成為因癌癥死亡的第三大類型。

基質細胞蛋白是一組非結構蛋白，細胞外基質（ECM）蛋白在大多數成人組織中以低水平表達，但在炎癥反應，受損器官及腫瘤發生發展過程中高度表達[2,3]。Periostin又稱成骨細胞特異性因子-2（Osteo-blast- specific factor -2 OSF-2）是一種分泌蛋白，最初是在成骨細胞中發現[4]。作為基質細胞蛋白，periostin在胚胎發育和組織修復中起著至關重要的作用。目前的研究表明[5]，periostin可通過與細胞表面受體相互作用調節癌細胞的增殖，分化，血管生成，侵襲和轉移，并參與炎癥性疾病，纖維化疾病和腫瘤進展等各種疾病的多種病理過程。periostin在多種惡性腫瘤組織中均可高度表達，包括乳腺癌、肺癌、肝癌、胃癌、結腸癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌等。

1 periostin的結構特點

Periostin 在人類中表達位于13號染色體（13q13.3）上，在小鼠中則位于3號染色體上。Periostin 由四個主要結構域和四個同源重復結構域組成，重復結構域指外顯子 3-14，主要結構域即包含半胱氨酸的 EMI 結構域（外顯子 2和 3）、信號肽（SP）序列、含有 75 個氨基酸的 N-末端（由外顯子 1 編碼）。FAS 結構域由大約 150 個含酶 γ-羧化酶的單個識別位點的氨基酸組成。親水結構域組成了periostin 的 C 末端區（CTR）（外顯子 15-23）。N-末端區可以調節細胞功能，通過 細胞膜整聯蛋白與FAS 結構域的結合作用。[5-8]蛋白質的 C-末端區域通過結合periostin和細胞外基質蛋白（ECM）來調節細胞-基質組織以及它們之間的相互作用，這里的ECM主要指 I 型膠原，V 型膠原，腱生蛋白-C，纖連蛋白，糖胺聚糖（例如肝素）[9]。

2 periostin與食管癌

Lv等人[10]通過對58名食管癌患者的樣本進行免疫組織化學分析，以量化POSTN，E-cad和Vim的表達水平發現了在 ESCC細胞中過表達periostin與臨床病理學變量（包括TNM分期、分化程度、淋巴轉移和血管侵犯）之間的顯著相關性。Periostin作為EMT在ESCC細胞中的促進介質的作用，上調的periostin伴隨著E-cad的抑制和Vim的過表達可能導致晚期腫瘤特征。因此表明，在ESCC組織中periostin表達升高，分化差，淋巴轉移，靜脈侵襲，因此TNM分期越差。Periostin可被視為ESCC細胞中的一種上調因子，促進EMT，促進腫瘤細胞的侵襲和轉移，從而導致預后不良。研究表明，抑制periostin和EMT之間的調節可以提供控制腫瘤轉移和ESCC患者復發的有效手段。。Michaylira 等[11]發現，作為一種細胞粘附分子，periostin能促進食管癌腫瘤細胞的侵襲作用，同時，通過抑制EGFR信號轉導和增強表達p53基因（野生型）可以降低periostin的表達，可以推測，通過表皮生長因子受體信號途徑，periostin可以增強食管癌細胞的侵襲性，而p53 基因則可以抑制periostin的表達。

3 periostin與胃癌

Periostin在胃癌中的表達水平顯著高于其在正常胃組織的表達[12]。Qiu等[13]報道，Periostin在接受低氧刺激的胃癌細胞中會表達上調，這會增強胃癌細胞的促血管生成的能力。此外，上調Periostin的表達可以阻止胃癌細胞發生p53介導的凋亡[14]。這些研究提示，periostin對受外來因素刺激的腫瘤細胞的生存具有促進作用。研究發現，Hp感染可以導致胃上皮細胞發生凋亡[15,16]。Targosz等[16]報道，Hp感染通過活化COX-2并抑制熱激蛋白HSP70促進胃上皮腺癌細胞MKN7發生凋亡。Yu等[15]報道，Hp感染在AGS胃上皮細胞中亦可以導致細胞發生凋亡，而這種由Hp感染誘導的胃上皮細胞凋亡，通常伴隨有補償性的增殖反應。這種調亡和增殖的作用紊亂是一個誘發胃癌的重要因素。Zhong等人[17]通過免疫組化法和Western blot，結果分析顯示可知periostin在胃癌組織和轉移灶中的表達明顯較正常組織增高。此外，periostin在晚期胃癌組織中比在早期胃癌組織中上調而且periostin在人胃細胞系中的異位表達可以增加胃癌細胞的轉移和侵襲。

4 periostin與肝癌

Lv等人[18]通過免疫組化法分析發現periostin在肝癌組織和肝癌周圍組織的細胞中均為高表達，且periostin表達高的肝癌的侵襲性也更高，這說明periostin蛋白高表達與肝癌轉移及不良預后有著緊密的聯系。區分肝內膽管細胞癌（CCA）與其他肝臟惡性腫瘤在決定治療方式和預測患者臨床結果方面至關重要。Riener等人[19]研究證實CCA患者的血清periostin水平顯著升高，可以區分CCA和其他肝臟惡性腫瘤。Periostin在肝內膽管癌（ICC）中過表達[20]，在ICC中，periostin通過誘導EMT作用，包括細胞增殖，遷移、侵襲等，可能是通過正反饋回路起著關鍵作用。研究表明periostin可以作為腫瘤進展以及預后不良的生物學標志物，是研究治療ICC的潛在靶點[21]。除了在肝臟的惡性腫瘤中表達，亦有研究發現，periostin在肝纖維化過程中也起著重要作用。Kumar等人[22]研究表明periostin通過激活 賴氨酰氧化酶（LOX）和賴氨酰氧化酶樣（LOXL） 促進肝臟纖維化，獨立于TGFβ受體。急性或慢性肝炎患者的高水平periostin與肝炎患者血清中TGF-β1和TGF-β2的表達相關[23]，數據表明periostin可以作為肝纖維化發展的一種新型介質。而針對periostin的靶向治療也可以在對抗肝纖維化治療過程中得益。

5 periostin與大腸癌

Oh等人[24]采用免疫組化法分析periostin在結直腸癌患者腫瘤基質中的表達情況，并將其表達情況與臨床病理和其分子特征聯系起來。腫瘤基質中高水平的periostin表達與近端結腸中的腫瘤位置，浸潤性生長模式，未分化組織學，腫瘤進展，管腔壞死和更高TNM分期密切相關。 Dong等人[25]通過對結直腸癌（CRC）者樣本生存分析得出血清periostin較低的患者總生存期高于血清POSTN患者，因此血清periostin可能是CRC患者的一種新的診斷和預后生物標志物。

6 periostin與胰腺癌

胰腺導管腺癌（PDAC）是一種惡性程度極高的腫瘤，目前研究中很少有生物學標志物來指導PDAC的臨床治療方案。CA199是PDAC最常用的生物標志物，但對于疾病的檢測不夠靈敏和特異。Dong等人[26]通過ELISA或自動免疫測定法測量362名受試者的血液樣本中CA199，CA242，periostin以及癌胚抗原，得出結論periostin和CA242是檢測早期胰腺癌的CA199補充的潛在診斷血清生物標志物。胰腺導管腺癌的特征在于顯著的促纖維增生反應，胰腺星狀細胞（PSC）是負責基質產生的主要效應細胞。Liu等人[27]通過免疫組織化學測定包括80個胰腺癌組織和成對的正常組織，分析periostin與PDAC病理學階段和總體存活之間的關系，發現periostin在PSC和PDAC腫瘤的基質中強烈表達，當與periostin shRNA轉染的PSC的上清液共培養時，還觀察到胰腺癌細胞的增殖，轉移和克隆性顯著降低。Peristin的高表達與晚期疾病階段顯著相關并且PDAC患者的存活率降低，骨膜素可以作為PDAC的預后生物標志物。

7 總結與展望

腫瘤的發生和發展是極其復雜的一個生物學過程，其中涉及眾多基因的異常表達和功能失調。Periostin作為一種ECM蛋白，在各種腫瘤中均被發現高度表達，并且促進了腫瘤細胞的生存、增殖、侵襲和轉移的過程。目前也有相關研究表明，periostin可以作為一種可靠的生物標志物來用于診斷和預后，但要考慮到periostin的敏感性和特異性具體分析。綜上，目前臨床上應展望于研究以periostin為治療靶點的相關腫瘤靶向治療藥物。