阿扎胞苷治療骨髓增生異常綜合征患者1例并文獻復習

朱海燕，李迎偉，張家奎，陳思夢，秦慧

(安徽醫科醫科大學第二附屬醫院 血液科，生物醫療研究中心，安徽醫科大學血液病研究中心，安徽 合肥)

0 引言

骨髓增生異常綜合征（MDS）是一種起源于造血干祖細胞，以血細胞病態造血、高風險向急性髓系白血病轉化為特征的異質性疾病。支持治療包括成分輸血、刺激造血和去鐵治療，免疫調節治療包括沙利度胺和來那度胺，以及去甲基化治療。阿扎胞苷作為一種去甲基化藥物，于2004年5月被美國食品與藥品管理局（FDA）批準，應用MDS治療。2018年2月在中國批準使用并上市，適用于：（1）國際預后評分系統(IPSS)中的中危-2及高危骨髓增生異常綜合征(MDS)。（2）慢性粒-單核細胞白血病(CMML)。（3）按照世界衛生組織(WHO)分類的急性髓系白血（骨髓原始細胞20-30%伴多系發育異常）。國內關于阿扎胞苷在MDS中的應用報道較少，本文報道我院應用阿扎胞苷治療1例中危MDS患者，復習文獻并探討阿扎胞苷治療MDS的療效。

1 病例資料

患者，女性，44歲，因“頭暈、乏力10余年，加重10天”于2019年6月24日就診我科?；颊?0余年前無明顯誘因下出現頭暈、乏力，伴活動后心慌、胸悶，可耐受，未予重視；后癥狀緩慢加重，2015年12月當地醫院查血常規：白細胞計數（WBC）3.7×109/L，中性粒細胞計數（N） 2.1×109/L，血紅蛋白（HB） 54g/L，血小板計數（PLT ）15×109/L。2015年1月20日入住我科，入院查體：生命體征平穩，神清，精神差，重度貧血貌，皮膚粘膜未見出血點，鞏膜無黃染，咽不紅，扁桃體不大，胸骨壓痛陰性，雙肺呼吸音清，未及干濕性啰音，心率98次/分，律齊，主動脈瓣聽診區可聞及3/6收縮期雜音，腹軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未及，雙下肢無浮腫，NS（-）。復查血常規： WBC 4.1×109/L，N 3.28×109/L，HB 51g/L，PLT 14×109/L，網織紅細胞比例（Ret）3.794；心臟彩超：心臟瓣膜病、主動脈瓣增厚伴狹窄（重度）及關閉不全（輕度）、二尖瓣及三尖瓣關閉不全（輕度）、左室壁厚，左室舒張功能減退。進一步完善骨髓檢查，骨髓細胞學：原始細胞1%，粒系及紅系均可見病態造血，血小板少，MDS需排除；骨髓染色體正常；骨髓病理：粒紅兩系可見少量巨幼樣改變。同時完善并排除了其他感染、腫瘤、自身免疫性疾病、內分泌系統疾病等可能導致血細胞減少及發育異常的疾病。診斷為骨髓增生異常綜合征（MDS-RCMD，IPSS-R 中危組，WPSS 中危組）、風濕性心臟?。ㄖ囟戎鲃用}瓣狹窄）。治療上予地西他濱25mg qw×3次治療2個療程，因治療后骨髓抑制明顯，后調整為10mg qw×3次、10mg qw×2次各治療一個療程。2017年5月30日復查血常規提示貧血較前恢復，但血小板仍極低（WBC 6.08×109/L，N 3.38×109/L，HB 91g/L，PLT 24×109/L，Ret 3.79%）。同時復查骨髓，骨髓細胞學：粒系偶見核漿發育不平衡細胞，紅系偶見巨幼樣變/畸形核幼紅細胞，全片僅見巨核細胞2個，結合病史考慮MDS治療后骨髓象；骨髓病理提示MDS；骨髓染色體正常。院外患者口服十一酸睪酮、環孢素、升血小板膠囊、維甲酸等藥物，同時定期復查血象提示血紅蛋白繼續升高，但血小板仍無回升，最高僅30×109/L。

2019年3月11日患者再次入院，查血常規：WBC 6.38×109/L，N 4.79×109/L，HB 111g/L，PLT 21×109/L，Ret 3.83%。再次復查骨髓，骨髓細胞學提示骨髓有核細胞增生活躍，粒紅二系可見病態造血，瀏覽全片可見巨核細胞27個，顆粒巨為主；骨髓病理提示MDS治療后改變；骨髓染色體正常。住院期間嘗試促血小板生成素、小劑量激素刺激造血，但血小板無變化。院外繼續口服十一酸睪酮、環孢素、升血小板膠囊、維甲酸等藥物。

此次患者頭暈、乏力再次加重，入院后查血常規提示三系較前均明顯下降（WBC 2.51×109/L，N 0.88×109/L，HB 52g/L，PLT 6×109/L，Ret 1.34%），外周血MRD陰性，建議患者復查骨髓患者拒絕。2019年6月29日予阿扎胞苷100mg×7d治療一程，2019年07月19日復查骨髓，骨髓細胞學：MDS治療后骨髓象，骨髓增生活躍，粒紅比0.02：1，瀏覽全片可見巨核細胞107個，其中幼巨7個，顆粒巨83個，產板巨4個，裸巨6個，血小板少。骨髓病理：MDS治療后，骨髓增生極度低下，造血組織容量10VOL%。2019年07月29日查血常規提示三系均較前明顯恢復（WBC 4.40×109/L，N 1.30×109/L，HB 77g/L，PLT 50×109/L，Ret 4.09%）。此后院外多次復查血常規提示血小板維持在50×109/L左右。2019年08月12日再次阿扎胞苷100mg×7d治療一程。目前患者仍隨訪中。

2 討論

MDS是一組起源于髓系干細胞的克隆性疾病，主要特征是骨髓無效造血及高風險向急性髓性白血病轉變。調查顯示國內MDS的發病率約為4.8/10萬[1]，好發于50歲以上的老年人，向白血病轉化率可達35 %～40%[2]。該病支持治療效果欠佳，化療雖然可以產生長期反應，但治療相關死亡率高。造血干細胞移植是目前唯一能根治MDS的方法，受到年齡、配型等因素的制約，僅少部分患者適合移植?，F階段MDS新的治療方法中包括免疫調節復和物沙利度胺類似物CC5013，免疫抑制治療如抗胸腺球蛋白或環孢素A等。還有許多針對不同基因和生物靶點的新藥如法尼基轉移酶抑制劑陸續進入了臨床試驗。MDS的發病機制尚不明確，隨著對其研究的不斷深入，越來越多的學者認為表觀遺傳學發揮著重要的作用。有研究認為，p53、p15等抑癌基因的過度甲基化，會致使此類抑癌基因沉默，影響其自身作用的發揮，成為發病的一個關鍵因素[3]。

阿扎胞苷是DNA 去甲基化嘧啶類似物，可影響細胞分化、基因表達和DNA合成與代謝，從而產生細胞毒作用，導致細胞快速的分裂死亡。2009年3月歐洲醫藥機構批準阿扎胞苷用于不適宜移植的MDS患者（包括IPSS評分為中危2或高危MDS以及WHO分型中的慢性粒單核細胞白血病以及急性髓性白血病原始細胞數為20%～30%的患者）。癌癥和白血病工作組對單純支持治療與阿扎胞苷治療高危MDS患者的療效進行了比較，結果顯示阿扎胞苷組總反應率為60%（7%CR，16%PR，37%HI），ORR、CR率及PR率均顯著高于支持治療組[4]。一項納入了358例MDS（IPSS高危）患者的Ⅲ期國際多中心隨機對照臨床研究顯示，阿扎胞苷組反應率（CR+PR）為29%，2年總生存率為50.8%，中位總生存為24.5個月[5]。Emilia Scalzulli等評估了2003年9月至2017年1月期間在單一機構接受阿扎胞苷治療的110例MDS(IPSS中級2及高危)患者。平均治療時間為9.5個周期。整個隊列的總生存率(OS)在1年為66.1%，2年為38.3%。在性別(P=0.622)和年齡(＜ 65歲、65 - 75歲和＞ 75歲，P=0.075)方面，未觀察到OS方面的差異。根據IPSS-R，高危組的2年OS較中危組低(17%)(64%，P＜0.001)。1年(66.8%)和2年(43.4%)輸血獨立被認為是一個良好的預后因素(P＜0.001)。經過4個周期后，骨髓原始細胞持續＞10%的患者預后較差，2年OS為9.4% (P=0.002)。前四個周期的感染對2年OS有影響(31.6% vs 58.3%， P=0.032)。接受至少24個周期藥物治療的患者5年OS為38.2%。

本例患者診斷為MDS,一直處于三系細胞減少狀態，以紅系及巨核系為主，多次予地西他濱治療，同時給予環孢素調節免疫及雄激素刺激造血等治療，血紅蛋白有所恢復但血小板一直極低。2019年6月29日開始應用阿扎胞苷治療，截至目前共治療2個療程。第一個療程結束后3周復查骨髓細胞學提示巨核細胞增生較前明顯恢復，骨髓病理提示增生極度低下考慮與化療后骨髓抑制相關。1月后血小板恢復至50×109/L左右。不良反應方面，本例患者用藥期間除了導致粒細胞缺乏或減少外（Ⅳ級血液學毒性），無其他不良反應。

總之，對于地西他濱或免疫抑制劑等傳統手段治療無效的MDS患者，阿扎胞苷可能是一種新的且有效的治療手段。阿扎胞苷治療后短期內可能會使患者血細胞進一步降低，應加強對癥支持治療，盡可能使患者平穩度過骨髓抑制期。