類風濕關節炎與幾種人體自身因素相關性的研究進展

王亞慧，莫漢有

(桂林醫學院，廣西壯族自治區 桂林)

0 引言

類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis，RA)多年并無明確的致病機制，常以雙側慢性手足小關節、多關節為主要臨床表現，病情進展往往呈現對稱性、侵襲性關節炎，以炎性滑膜炎為主病理變化，通常會累及周圍肌肉、結締組織，也會引起血管病變，經常伴有關節外器官受累，若不及時治療最終會導致關節畸形及功能喪失、甚至導致終身殘疾，給患者自身及其家庭帶來嚴重不便和經濟損失。目前臨床上常以抗環瓜氨酸肽抗體(anti citrullinatedproteinantibody，抗CCP 抗體) 陽性及血清類風濕因子陽性為診斷RA 的主要生物檢測標記物。RA的發生發展、治療及其預后與機體本身的多種因素有關，具有很強的個體差異性。了解這些因素如何影響RA 發生發展的機制過程及與RA 的相關性，有助于臨床上對類風濕關節炎的早發現早診斷早治療早緩解，盡可能的減少并發癥發生、延緩RA 的發生發展、提高病人生活質量。

1 人類主要組織相容性抗原( human leukocyte antigen，HLA)與RA

人類第6 號染色體是HLA 的主要位點，作為與RA 有關的遺傳易感因素它出現的時間較早些，是由器官移植為研究起始源的。HLA 分為內源性抗原遞呈分子HLAI 和外源性抗原遞呈分子HLAⅡ，其中HLAⅡ由α 重鏈和β 輕鏈編碼，β 輕鏈在HLAⅡ抗原多態性的表達中起決定性作用。除此之外，HLAⅡ在肽結合結構相似性序列凹槽中存在“共有表位”SE，SE 的存在與抗CCP 抗體陽性的類風濕關節炎和更高水平的自身抗體具有相關性。研究[1]顯示HLAⅡ中以HLADRB1 易感性最為明顯，但存在種族差異，其中亞裔人群主要以 ×0405 和 ×0901 為主。有研究[2]表明人類 HLA-DRB1易感表位可能與識別瓜氨酸化的自體蛋白的肽段有關，HLA參與RA 發生發展的免疫反應，其主要機制是通過活化T 淋巴細胞從而誘導其他免疫細胞的活化并促進多種炎性因子的合成與分泌，導致機體炎癥反應及多種免疫相關性疾病的發生?？傊?，人體的遺傳易感性在RA 的發病機制中做扮演的角色為RA 的研究提供了新的思方向，同時給RA 的治療增添了新的希望。

2 S100 鈣結合蛋白 A4(S100 calcium- binding protein, S100A4)與RA

S100A4 為S100 家族的一份子，初期起源性研究大多在癌癥方面，分子量在10～12kD，與鈣調蛋白及其他EF 手型鈣離子結合蛋白具有高度同源性，其結構是由同分異構的兩個亞單位(α，β)組成的同型二聚體或異型二聚體，S100A4 有著與癌癥細胞相似的對周圍組織入侵及破環的能力，故可以侵犯破壞骨質及軟骨結構導致RA 患者骨關節的改變，加重RA患者病情，S100A4 被發現主要存在于RA 患者的滑膜組織中。研究[3]證實S100A4 可以刺激外周血單核細胞促進炎性因子IL1-β、IL6、TNF-α 的分泌，從而誘發免疫炎癥反應，也可以通過與軟骨細胞中活化的NF-κB 結合，增加基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteases，MMPs)相關的一系列蛋白的表達，降解細胞外基質、破環關節骨質和軟骨結構從而參與RA 的致病機制。說明S100A4 有望對RA 的發生發展、預測疾病情況及治療找到新的突破口。Grigorian[4]通過實驗發現在蛋白激酶的結合下S100A4 能夠使p53 蛋白磷酸化減弱，增加其所控制的DNA 突變可能及RA 成纖維樣滑膜細胞(rheumatoid arthritis fibroblast- like synoviocytes，RAFLSs)的侵襲性生長，高度侵襲的RAFLSs 亦可致關節骨質及軟骨結構的損壞，加重RA 患者病情及殘疾可能。

3 鐘基因與RA

人體具有晝出夜伏的習慣，這是由我們的生物鐘決定的，基因決定表型，同樣RA 發生發展也受生物鐘基因的影響，最典型臨床表現是患者晨僵活動后緩解，研究[5-6]證明這與一些RA 相關的細胞因子及人體激素晝夜濃度變化相聯系。鐘基因可以隨著時間變化調節多種細胞因子合成及分泌的的表達量，若生物鐘紊亂會打破多種炎性因子的平衡狀態從而導致多種疾病的發生，如風濕免疫性疾病中的RA、骨關節炎(OA)及其他癌癥、內分泌性疾病等。目前我們所知道的鐘基因的核心基因主要包括CLOCK、BMAL1、CRY 以及 PER，它們通過參與鐘基因的轉錄過程，調節鐘基因在人體內的表達量從而影響人體多種炎癥因子的晝夜節律。就目前所知鐘基因的表達主要存在于RA 患者的滑膜組織中，通常會對免疫T 細胞、炎癥因子TNF-α、IL-6 的表達進行調節，打破其晝夜節律的平衡狀態，從而引起機體免疫紊亂，參與RA 的致病及進展機制。其中有研究[7]表明唯一確定與RA 有直接聯系的CRY缺失時能激活蛋激酶 A，誘導NF-κB 活化從而刺激炎性因子IL-6、TNF-α 的合成與分泌，再經由NF-κB 信號通路參與RA 的發病機制。除此之外有研究[8]證實了RA 患者體內的IL-6、TNF-α 可以反過來調控鐘基因中的CLOCK、PER1和 PER2，使其的 mRNA 的表達增強，此機制說明炎性因子也可以反向調節鐘基因的表達。

4 沉默信息調節因子(SIRT1 )與RA

SIRT1 是 Sirtuin 蛋白家族中的一種NAD^+依賴的組蛋白去乙?；?，它是由位于人體第10 號染色體的SIRT1 基因編碼，近幾年研究者致力于探究它與細胞衰老、凋亡相關性的同時也發現它存在于免疫器官脾臟、淋巴結及免疫細胞T 細胞和巨噬細胞內，目前證實SIRT1 也參與免疫性疾病的發生發展。有研究[9-10]表明SIRT1 在RA 患者體內存在異樣表達，SIRT1 可以去?；被思っ?c-Jun)抑制 AP-1 信號通路、參與調節Bclf1 蛋白的轉錄，從而抑制T 細胞的非正?；罨霸鲋?，減少炎性因子的產生及釋放，緩解免疫失衡。近年有研究[11]顯示SIRT1 可以直接或通過P65 間接抑制對FXOP3的乙?；?，減少FXOP3 的表達量而達到減弱促進T 細胞活化的作用。除此之外SIRT1 可以通過去乙?；?p65 和 p300 抑制 NF-κB 信號通路、抑制AP-1 的轉錄，減少RA 致病炎癥因子的合成及釋放，降低血管翳生成的幾率，改善RA 的免疫炎癥反應和病情進展。最新研究[12]表明除上述之外，SIRT1還能夠通過調節腸道的乳酸桿菌，從而達到調控腸道菌群來平衡腸道炎癥的效果，這一途徑同時也改善了RA 患者的炎癥反應。

5 RNA 類與RA

RNA 是人體遺傳基因表達過程中必不可少的一部分，其中已知環狀RNA(circRNA)、微小RNA(miRNA)以及長鏈非編碼RNA(lncRNAs) 均有參與RA 的發病機制，且主要發揮調控作用。首次發現circRNA 是在1976 年的仙臺病毒[13]，其主要是閉合環狀結構式，較穩定，于細胞質和細胞核中存在較多。研究表明[14]circRNA 對RA 的影響分為高表達和低表達，其中circRNA 中的ciRS-7 屬高表達一類，其相對表達量與血漿抗環瓜氨酸多肽抗體水平呈正相關，而另一高表達的hsa_circ_0092285 可能參與與 PNKP 基因相關的RA 免疫炎癥反應，并有望成為RA 新的生物標記物。而circRNA 中下調的hsa_circ_0038644 因為與PRKCB 基因編碼相關，從而參與了淋巴B 細胞受體介導的核因子 κB 信號通路的激活來參與RA 一系列的免疫炎癥反應[15-16]。miRNA 含有莖環結構，最早在1993 年被發現存在于秀麗隱線蟲中，主要通過調控TLR信號途徑激活NF-κB/MAPK/IRF-3 信號通路從而誘發免疫相關的炎性因子的合成與釋放，參與RA 形成的免疫反應及骨質破壞，誘導RA 的發生。研究[17-18]顯示miRNA 中miR-155 既可以促進炎性因子的釋放，又可以通過反向調控TLR/IL-1R 炎癥途徑活化而抑制TLR 下游 NF-κB 和 MAPK 的信號傳導，抑制炎癥反應，具有雙面性。

6 腸道菌群與RA

人體內腸道菌群有著數10 萬億個細菌，他們相互制約維持平衡，當腸道內部環境發生改變導致腸道菌群失衡，從而有相應的病理變化及炎癥反應的產生。腸道菌群對RA 致病機制的影響主要由T 細胞中調節性 T 細胞 ( regulatory T cell，Treg) 和輔助性 T 細胞( helper T cell，Th)[19]來決定，尤其是對TH17/Treg 軸的影響，當腸道菌群失調時會誘發TH17 細胞分泌大量炎性因子IL17，誘發炎癥反應破環骨質結構增加RA發生的可能性，也可以激活B 細胞合成分泌相應抗體發生免疫反應間接導致RA 的發生。據研究顯示腸道菌群的代謝產物也可以調節RA 患者的免疫功能，其中短鏈脂肪酸( short chain fatty acids，SCFAs)最為常見，而它參與RA 的免疫應答主要是通過對中性粒細胞的聚集作用。有研究[20]表明在炎癥初期，SCFAs 經由腸上皮細胞表面的 G 蛋白偶聯受體 41和43 傳遞相關信號給免疫細胞從而抑制炎癥反應產生，也可激活另一細胞內蛋白-1 通路，促進細胞因子和趨化因子合成與釋放，加強機體免疫應答，最終導致RA 的發生。

7 總結與展望

RA 發病機制的研究至今為止依舊需要不停的探索，但經過先前研究者們的努力我們已經了解多種與RA 相關的致病因素及其可能相關的免疫炎癥機制。有人體自身的基因、蛋白、腸道菌群及炎癥因子等，也有吸煙、生活環境、心理狀態等外界因素，它們都或強或弱的與RA 致病的免疫炎癥反應相關，本文對HLA、S100A4、鐘基因、SIRT1、RNA、腸道菌群這幾種人體自身因素及其對RA 致病機制的影響進行了綜述，對RA 今后的治療和預后提供了一定的啟示作用。RA 的致病因素非常復雜，只是現在對RA 的研究所得對于完全的了解RA 的發病及其進展機制是遠遠不夠的，相信未來在研究者們不斷的努力下，總有一天我們可以完全清楚的探知RA發病的機制，突破其現有的治療方式，早發現早診斷早治療早預防，早日減緩RA 患者的病情，提高其生活質量，降低致殘率。