用于可穿戴和植入式醫療器械的柔性電子技術*

陳 寬 許 偉* 張 嵩

隨著人民生活水平提高、平均預期壽命延長、老齡化社會加速形成及醫療技術的發展，健康管理日益成為醫學領域的研究重點。為適應該變化，提出“主動健康”這一概念，將健康管理的關口前移至病前和院前，使健康人群在日常生活中對各項生理參數進行監測和管理，在早期階段對心腦血管疾病、腫瘤及糖尿病等危及生命的慢性疾病進行預警，減輕患者負擔和痛苦，提高其生活質量，同時減輕公共衛生資源及國民經濟壓力。因此，亟需研發新一代可穿戴式醫療器械和植入式醫療器械，對人體各項生理參數進行實時監測。

柔性電子是將有機或無機材料電子器件制作在柔性或可延性基底上的新興電子技術，與傳統電子相比靈活性更佳，可在一定程度上適應不同工作環境，滿足了醫療器械的形變要求。當前，基于柔性導電材料的電子元器件制造及元器件集成與封裝方面的技術突破，為實現穿戴式主動健康數據采集產品提供了技術支撐。材料、機械及制造的最新進展為擁有與人體組織精確匹配的物理性質的高性能電子和微流控技術提供基礎。利用此技術研發的醫療器械能以物理上無感覺的方式整合到皮膚上，并提供連續的臨床水平的生理狀態信息[1-2]。提高醫療器械佩戴的舒適性及需長期監測生理參數患者的依從性，實現長期日常健康管理。通過闡述柔性電子技術在醫療健康領域的最新研究進展，從監管科學角度統籌探索該技術在醫療器械中應用所需的安全性和有效性。初步建立適合柔性電子技術特點的評價體系，探討使用柔性電子技術的可穿戴和植入式醫療器械機械性能、電子性能與其生物相容性間的關系。為科研機構、生產企業及監管機構提供對該新興技術領域的評價新方法，在確保安全有效的前提下，促進相關產品早日上市，服務于患者，同時推動相關行業快速有序發展。

1 柔性電子技術研究進展

1.1 可穿戴醫療器械研究

利用可穿戴技術，將多媒體、傳感器和無線通信等技術嵌入貼身衣物或直接接觸人體皮膚組織，可連續長期監測人體生理參數，實現醫療個性化，避免初期疾病演變為更嚴重的健康問題。早期可穿戴設備采用形狀固定且質地堅硬的傳統電子元器件，直接佩戴在人體皮膚舒適感欠佳。最新研制的柔性電子材料具有柔軟、可拉伸變形、形狀貼合人體曲線及佩戴舒適等特點，適用于新一代可穿戴設備。研究者希望采用該材料制造直接與皮膚或生物組織接觸的器械，監測人體在健康態指標長時期內逐漸發生的微小變化，開啟體外可穿戴電子產品及體內植入電子設備的新應用。

Someya等[3]對采用可拉伸設備的穿戴式器械最新進展進行回顧及展望。Miyamoto等[4]報告一種最新研發的可連續一周穿戴在皮膚上，且不會引起不適的超靈敏電子傳感器。Yokota等[5]和Kaltenbrunner等[6-7]報道，由可呼吸的納米尺度網構建的彈性電極可用于研發非侵入式皮膚表面器械，用于長期持續監測人體健康狀況。類似的納米網狀傳感器也可用于體外表征，監測凝膠中心肌細胞的電場勢，使其在沒有干擾的情況下動態運動。清華大學馮雪教授團隊系統地闡述了柔性混合電子器件在生物醫學方面的應用，包括柔性生理電器件、柔性光電器件、柔性聲學器件、柔性類皮膚功能器件及柔性生化檢測器件5部分[8]。其典型應用包括：①可在體溫驅動下自動攀爬至外周神經束上的三維螺旋形纏繞電極，依靠自然粘附形成穩定且柔性的電極-神經束界面；②基于電化學雙通道的柔性無創血糖測量器件，通過離子導入的方式改變組織液滲透壓，調控血液與組織液滲透和重吸收平衡關系，驅使血管中的葡萄糖按照設計路徑主動并定向地滲流到皮膚表面，從而實現血糖的高精度測量。

體液傳感是可穿戴醫療器械的又一研究熱點，傳統的可供臨床檢測和分析的體液主要是血液，但采集血液為有創操作，增加了患者的痛苦及感染概率。汗液、唾液及淚液等其他體液同樣包含葡萄糖、代謝產物等可用于監測人體生理狀況的物質，但傳統的醫療器械對該類體液的收集及分析功能不強。柔性電子技術的發展使研制可實時采集和分析汗液、唾液及淚液成分的可穿戴醫療器械成為可能。Yang等[9]、Gao等[10]和Emaminejad等[11]開展相關研究工作，其課題組研發了用于多路復用原位汗液分析的柔性生物傳感器，可有選擇性地精確測量廣泛的汗液化學成分，即代謝產物、電解質、重金屬、藥物及其他小分子，該平臺可獲得汗液分泌和腺體生理的實時數據；同時展示整合的可穿戴汗液抽提和傳感系統，可按程序在需要時以多種分泌曲線抽提汗液。為進一步展示可穿戴汗液傳感平臺的臨床價值，開展面向健身監測、生理監測、囊性纖維化診斷及藥物監測的人體試驗研究。上述可穿戴柔性器械為廣泛個性化監測和診斷應用揭開序幕。

1.2 有源植入式及有創接觸醫療器械研究

隨著技術發展及臨床需求的日益增加，越來越多的研究人員嘗試將柔性電子技術應用于有源植入式醫療器械，及其他有創或微創醫療器械中，顯示出巨大的應用潛力。

1.2.1 有源植入式器械

傳統的有源植入式器械，如腦神經刺激器、心臟起搏器及人工耳蝸等，在植入時手術創面比較大，且其力學特性與人體組織不匹配。同時，一些器械存在電池更換困難的問題。如將柔性電子技術應用于該類器械，將部分解決上述問題。柔性電子技術可進一步縮小植入器械的體積，且可卷曲和折疊，在植入時可采用微創介入手術方案，減少損傷，植入后，柔軟的器械貼合人體器官，減輕了硬質醫療器械對組織的機械損傷和刺激；采用柔性電子技術研發的納米摩擦發電機可收集人體運動的動能并轉化為電能，驅動醫療器械工作；柔性電子技術還可促進新型有源植入式醫療器械的發展。

腦機接口是有源植入式器械研究的熱點，該研究有助于理解大腦如何運作，并為包括癲癇和帕金森癥在內的疾病診斷和治療提供新工具。但現行解決方案受限于與組織接觸，并在生物及非生物接口轉換信號的材料。Someya等[3]和Rivnay等[12]報道，在近期有機電子學方面的進展中，研發的系列材料具備包括機械柔性及混合離子/電子傳導，具有更好的生物相容性及藥物投送等能力，展示了記錄和刺激神經元的新型器械的例子，并顯示有機電子材料提供了研究大腦和治療疾病的機會。

1.2.2 有創連續生理參數監測

有創連續生理參數監測方面，健康可穿戴設備未來要采用不引人注目的方式進行連續傳感。Xi等[13-14]和Yeo等[15-17]研發了一種新型液體基微流控和微管傳感器，具有高度柔性、持久性及靈敏度。傳感器由一個柔軟的基于彈性體的微流控模板包裹著作為器械主動傳感單元的導電液體構成。該傳感器可識別和定量多種用戶需要的機械力。Yeo等[16]展示柔性傳感器在健康領域的應用，如康復監測、人工感知及糖尿病患者的疾病跟蹤，其工作集中在廣泛用于健康領域的液體基微流控傳感平臺，并將進一步在功能性液態器件技術方面探索和實現。

2 柔性電子材料評價

當前針對柔性電子材料的研究工作多數為基礎研究及應用研究，缺乏監管和上市前技術審評的角度。結合我國醫療器械監管法規及指導原則，對可穿戴和植入式醫療器械中應用的柔性電子材料進行系統評價。參考醫療器械中應用材料的安全性及有效性評價方法，探索建立符合柔性電子材料特點的安全性及有效性評價體系。

2.1 安全性評價

醫療器械的安全性評價是使用一定標準和方法，在醫療器械正常使用和失效時對其可能對患者及其他相關人員造成的風險進行研究分析的過程。對應用柔性電子技術的醫療器械的安全性評價主要包括生物相容性評價、電氣安全性及電磁兼容性評價。

柔性電子材料的研制需實現其性能，即其柔軟度、可拉伸性、導電性及耐久性與其生物相容性相的互相平衡，故首先應對缺乏人體應用歷史的柔性電子材料進行生物相容性研究，并盡可能對其進行優化。如，目前基于導電納米材料的新型納米復合材料已在多個植入及可穿戴生物電子領域得到廣泛應用。在組成復合材料的眾多納米材料中，銀納米線為最常采用的增強導電性的成分，但研制一種可同時實現高度導電和柔性的復合材料非常困難。銀尤其是納米銀的毒性已得到廣泛研究[18-22]。由于用作植入式傳感器的柔性電子材料必然暴露于生物液體中，防止銀納米線氧化和銀離子瀝濾挑戰性極強。Hong等[23]利用銀-金(Ag-Au)核-鞘納米線及聚苯乙烯-丁二烯-苯乙烯(SBS)彈性體研制了具有高導電性、生物相容性及柔性的納米復合材料。由于采用生物相容性良好的金對銀納米線包被，有效降低了銀暴露的風險，提高醫療器械整體的生物相容性。該團隊使用這一納米復合材料制造了用于病變豬心臟上的定制式多通道柔性心臟網格。該網格也可作為可穿戴器械用于監測電生理信號，或用于人體皮膚表面電和熱刺激。

根據國家質量監督檢驗檢疫總局及國家標準化管理委員會發布的《醫療器械生物學評價 第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》(GB/T16886.1-2011)[24]標準中要求，醫療器械生物相容性研究項目應與人體接觸途徑及時間相適應。對于多數用于完整皮膚表面的可穿戴柔性器械，應考慮細胞毒性、皮膚刺激及致敏反應3項生物相容性研究。對于接觸損傷表面或植入體內的柔性電子材料，應根據接觸組織性質及接觸時間開展相應生物相容性研究。在一種可用于測量光遺傳學神經接口監測皮質腦電圖的含有銀納米線的植入式器械研究中，在大鼠身上采用基于免疫組織化學實驗開展了為期5個月的植入生物相容性研究。由于其具有抗凝血酶原聚合物涂層，結果未出現肉芽組織過度增生[25]。

2.2 有效性評價

醫療器械的有效性評價為使用一定標準和方法，對醫療器械正常使用時是否可達到其設計的預期目的進行研究和評價的過程。對于采用柔性電子技術的可穿戴和植入式有源醫療器械的有效性評價，主要是根據其設計的預期用途，對其電學性能、力學性能及舒適性等進行研究。

2.2.1 電學性能

當前傳統有源醫療器械所使用的無機電子材料，如金屬和半導體材料的缺點主要為硬、脆且不透明，為實現與人體組織貼合緊密的長期可穿戴，要求設備元器件具有優良的機械性能。傳統的導電材料，如金屬、石墨烯/碳納米管等碳材料具備優異的導電性能，但柔韌性不足；聚噻吩、聚苯胺及聚吡咯等導電聚合物生物相容性和柔韌性良好，但導電性能有待提升。開發兼具良好生物相容性、高可拉伸性及高導電性的柔性導電(聚合物)材料為該領域的研究熱點。

新加坡國立大學歐陽建勇教授研究團隊[26]以具有優異生物相容性和柔性的聚乙撐二氧噻吩-聚(苯乙烯磺酸鹽)(PEDOT:PSS)為基材，通過摻雜引入右旋山梨醇(D-山梨醇)作為二次摻雜劑和增塑劑，簡便制備了兼具生物相容性、高可拉伸性及高導電性的新型復合導電聚合物材料。新型復合導電聚合物材料電導率＞1 000 S/cm，在60%拉伸條件下導電率恒定且具有優異的多次循環拉伸性能穩定性。

2.2.2 力學性能

下一代電子器件將具有柔性且可拉伸，可實現目前硬電路板技術無法實現的應用?？衫斓牧W性能需通過專門研發和優化的新型柔性電子材料，并結合創新的器件設計實現。在可供選擇的眾多材料中，金在生物相容性、化學惰性及帶隙匹配方面比其他半導體材料更具優勢。

程文龍團隊[27-31]研究采用超細金納米線的莫納什電子皮膚可穿戴技術平臺，展示其在皮膚狀壓力傳感器、應變傳感器及透明儲能器件中的應用。研發的傳感器可通過智能手機通訊，具有隨時隨地開展遠程健康管理的潛力。與其他納米材料相比，金納米材料的優勢在于其良好的生物相容性、化學惰性且易于大規模合成。目前，柔性的金納米材料已可用于進行人體生理參數(如心電圖和心尖搏動圖)監測，以及其他物理參數監測，如壓力傳感器(脈搏波、布萊葉盲文識別、聲音識別及胎動監測等)。在生物監測方面，實現了葡萄糖、乳酸、氫離子濃度指數及鈉和鉀等陽離子的可穿戴連續監測。金納米線彈性電子學材料平臺有基于金納米線墨水的電子皮膚彈性電子學材料、基于金的分型電子皮膚彈性電子學材料及直接彈性體涂層電子皮膚彈性電子學材料。

Xiong等[32-33]和Wang等[34]報道，為柔性系統引入了強韌但生物可降解的生物凝膠材料和方法，用途廣泛，包括體表使用的臨時性可穿戴設備，甚至體內使用的可降解代謝的柔性醫用機器人，該產品擁有可逆的拉伸性，能夠愈合并抵抗脫水。

2.2.3 舒適性

舒適性為采用柔性電子材料制造可穿戴醫療器械的優勢之一，該特性將降低傳統的硬性材料長期使用對人體的機械傷害，可作為柔性電子產品評價的一個方面。如，貼在前額即可獲得腦電圖的無線監測系統提供了進行大腦診斷的簡單方法，其采用可拉伸的傳感器貼片，不會帶來不適[35]。該可拉伸的傳感器貼片，重量為0.5 g，厚度為80 μm，拉伸性≤150%，水蒸氣透過率高達2700 g m-2day-1(25 μm厚，40 ℃，濕度90%)。此外，由于該傳感器總厚度小于0.1 mm，與厚度介于1～10 mm間的商業化電極相比減輕了不適感。

2.3 總體評價體系和評價流程

根據柔性電子材料的特點及其臨床應用領域，初步總結應用柔性電子技術的可穿戴和植入式有源醫療器械總體評價體系和評價流程。安全性方面，不同于傳統有源醫療器械所采用的硅基電子元器件，近年來新研發的柔性電子材料大多無醫療器械應用史，其生物相容性未經過評價，根據主動健康數據采集產品與人體接觸途徑，按照國家標準GB/T16886.1-2011[24]開展相應生物相容性研究。應從物理電子學出發對柔性電子材料的電學特性特別是導電性和信號傳輸特性進行理論和試驗研究；對柔性電子材料的拉伸、彎曲或扭轉狀態的電子遷移及傳輸速率等參數進行理論計算、建模和實驗研究。對柔性電子材料及基于此類材料構建的穿戴式設備的機械性能及其與人體的匹配性開展研究。

根據國家質量監督檢驗檢疫總局及國家標準化管理委員會發布的《醫用電氣設備 第1部分：安全通用要求》(GB9706.1-2016)[36]系列標準，針對可穿戴設備的不同預期用途及人體接觸途徑，對其電氣安全性進行測試。根據國家食品藥品監督管理局發布的《醫用電氣設備 第1-2部分 安全通用要求并列標準：電磁兼容要求和試驗》(YY0505-2012)[37]標準，對柔性電子材料及其所構建的穿戴式設備的電磁兼容性進行測試。在上述研究基礎上，運用材料基因組學方法，針對可穿戴設備不同應用領域對不同柔性電子材料的要求進行分類歸納，匯總高質量的柔性電子材料表征數據，包括熱學性能(熱容、熱導率及熔點等)、力學性能(彈性模量、屈服強度及拉伸強度等)、電學性能(電阻率、電導率及介電常數等)及光學性能(折射率、反射率及吸收系數等)，可得出柔性電子材料是否可用于特定穿戴式主動健康數據采集產品的安全性和有效性評價結論。在前述安全性和有效性評價基礎上，確定穿戴式和植入式柔性電子材料安全性及有效性評價體系框架，見圖1。

圖1 穿戴式柔性電子材料安全性和有效性評價體系框架

3 展望

柔性電子材料是主動健康數據采集設備實現可穿戴的核心技術之一，其貼合皮膚并在伸展、彎曲和扭曲時不影響電子功能?？纱┐髟O備要求柔性電子材料具有拉伸性和耐用性，因此要求有機半導體具有高拉伸性和高耐用性。普通聚合物半導體不具有拉伸性，而且機械性能和電子性能不可達到平衡。因此，開發具有拉伸性的聚合物半導體，同時又不使電子性能顯著降低，是一大挑戰。柔性電子材料的物理電子學特性，如電子傳輸速率、電子遷移率及響應頻率等參數方面與傳統的硅基電子元器件區別較大。且需綜合考慮可穿戴設備在彎曲、折疊和拉伸時是否仍可實現設計性能。綜合上述因素，應采用材料基因組學手段，對現有柔性電子材料進行分類歸納，確定其是否適合應用于相應的可穿戴設備。