心外膜脂肪組織與代謝綜合征和心血管疾病關系的研究進展

劉 莉，樊德慧，鄒國良，隋艷波，田 苗，韓宇博

代謝綜合征是一組以肥胖、血壓、血糖及動脈粥樣硬化性血脂異常為主要表現的全身代謝紊亂性疾病，各組分與心血管疾病發生、發展密切相關。有研究顯示，我國心血管疾病患病率呈上升趨勢，死亡率居于首位，占居民疾病死亡構成的40%以上，遠高于其他疾病[1]。代謝綜合征是心血管疾病的多種代謝危險因素在體內的聚集狀態，這種綜合征使罹患心血管疾病的風險增加近2倍，全因死亡率增加約1.5倍，由此可見防治代謝綜合征對預防心血管疾病的重要性。中心性肥胖及胰島素抵抗是代謝綜合征的關鍵因素，內臟脂肪組織在其中發揮著重要的作用，不僅促進了代謝綜合征的進程，同時增加了心血管疾病的患病風險。

心外膜脂肪組織是位于心臟及冠狀動脈周圍的一種特殊形式的內臟脂肪組織，其與內臟脂肪組織有良好的相關性，通過影像學手段測量心外膜脂肪組織厚度，可作為評估內臟脂肪的一種簡單、可靠指標，且心外膜脂肪組織可較好地反映內臟脂肪組織與代謝綜合征、心血管疾病之間的相關性，因此，廣泛應用于臨床。心外膜脂肪組織是分布于心肌和心包臟層之間的脂肪組織，主要位于房室溝及室間溝，約占心臟總質量的20%，覆蓋心臟表面的80%[2]。心外膜脂肪組織較其他內臟脂肪組織具有較高的代謝活性，生理情況下心外膜脂肪組織較其他內臟脂肪組織具有較強的攝取和釋放游離脂肪酸能力，不僅為心臟提供能量代謝底物，還可保護心臟免受脂質蓄積引起的脂毒性損傷。心外膜脂肪組織具有調節促炎/抗炎因子，減少氧化應激，保護心肌及心血管等作用[3]。相關研究顯示，心外膜脂肪組織高表達解偶聯蛋白1，發揮類似棕色脂肪組織功能，可保護心肌和冠狀動脈免受低溫損害[4]。在代謝綜合征、肥胖等代謝性疾病中，心外膜脂肪組織中巨噬細胞浸潤和T細胞聚積增加，細胞表型發生改變，M1/M2巨噬細胞比例發生改變，抗炎因子產生減少，促炎因子如腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6、單核細胞趨化蛋白-1等產生增加，導致心外膜脂肪組織處于炎癥狀態[5]，炎癥反應不僅參與動脈粥樣硬化病變的形成過程，還易引發血栓、斑塊破裂等并發癥。病理狀態的心外膜脂肪組織調節游離脂肪酸能力受損，過多的脂質在心肌內蓄積造成心肌脂毒性損害，影響心肌糖脂代謝，進而引起心肌胰島素抵抗及心肌功能障礙。心外膜脂肪組織產生的有害介質以自分泌、旁分泌或血管分泌方式作用于心肌及血管，進而增加心血管發生風險。臨床研究顯示，代謝綜合征病人體內心外膜脂肪組織高于非代謝綜合征病人，心外膜脂肪組織厚度與代謝綜合征呈正相關，且心外膜脂肪組織厚度隨著構成代謝綜合征組分數量的增加而增加[6]。心外膜脂肪組織增加引起心臟局部和全身病理改變，增加了代謝綜合征及其靶器官損害的風險，因而認為心外膜脂肪組織是治療代謝綜合征的一個新靶點[4]?，F就心外膜脂肪組織與代謝綜合征及心血管疾病之間關系的研究進展進行綜述。

1 心外膜脂肪組織與中心性肥胖的關系

肥胖是由于長期能量攝入與消耗不平衡，進而導致體內脂肪堆積過多或分布異常造成的。肥胖尤其是內臟脂肪堆積認為是代謝綜合征的病理生理機制之一，也是代謝綜合征的關鍵始動因素。心外膜脂肪組織作為沉積于心臟的內臟脂肪組織，發現其與肥胖顯著相關。有研究表明，不論是否存在代謝綜合征，心外膜脂肪組織與體質指數和腰圍均顯著相關，且心外膜脂肪組織與腰圍的相關性顯著高于其與體質指數的相關性[7]。調整代謝綜合征群體多因素后發現，心外膜脂肪組織厚度與腰圍明顯正相關[8]。相關研究顯示，心外膜脂肪組織較其他肥胖指標能反映內臟脂肪的堆積情況，心外膜脂肪組織厚度與內臟脂肪組織具有高度相關性，且其相關性顯著大于與體質指數及腰圍的相關性[7]。肥胖人群在減重時發現，體重的減少與心外膜脂肪組織厚度的減少顯著相關，心外膜脂肪組織變化較腰圍及體質指數更明顯，可反映內臟脂肪減少[9]。Pierdomenico等[10]研究顯示，腰圍及體重正常的代謝綜合征病人心外膜脂肪組織厚度與代謝綜合征顯著相關，且心外膜脂肪組織厚度隨著構成代謝綜合征組分的增加而增加。分析原因可能是體重正常、腰圍正常的代謝綜合征病人與非代謝綜合征病人相比具有較高的內臟脂肪含量，心外膜脂肪組織較體質指數及腰圍可用于早期評估內臟脂肪組織。內臟或腹腔脂肪積聚與代謝綜合征關系密切，故臨床多將腰圍作為診斷代謝綜合征的標準之一，但內臟脂肪堆積初期或嚴重肥胖病人腰圍不能準確反映內臟脂肪組織變化，心外膜脂肪組織可能是內臟脂肪組織初始增加的一個指標，同時可避免皮下脂肪組織的影響。因此，臨床通過測定心外膜脂肪組織厚度能準確反映內臟脂肪與代謝綜合征的相關性，作為評估代謝綜合征的輔助手段。

2 心外膜脂肪組織與胰島素抵抗的關系

胰島素抵抗是代謝綜合征等代謝紊亂性疾病的病理生理基礎，且在心血管疾病發展進程中發揮著關鍵作用。有研究證實，代謝綜合征病人心外膜脂肪組織厚度與胰島素抵抗相關指標如胰島素水平及胰島素抵抗指數等呈正相關[11]。胰島素抵抗人群心外膜脂肪組織厚度較非胰島素抵抗人群明顯增加，且與空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白、胰島素水平及胰島素抵抗指數呈正相關[12]，證實胰島素抵抗與心外膜脂肪組織密切相關。Güne等[13]通過超聲心動圖測定肥胖伴胰島素抵抗兒童的心外膜脂肪組織厚度，進一步明確心外膜脂肪組織>3.85 mm是預測肥胖兒童發生胰島素抵抗的最佳臨界值，特異度為92.5%，靈敏度為68.5%。另有研究對代謝綜合征病人進行為期3個月的減肥訓練，減重后胰島素敏感指數、胰島素抵抗指數改善與腹部脂肪組織減少相關性無統計學意義，但與心外膜脂肪組織厚度減少顯著相關，證實心外膜脂肪組織與胰島素抵抗之間的相關性[14]。鑒于心外膜脂肪組織厚度與胰島素抵抗的密切關系，有研究顯示，心外膜脂肪組織病理狀態下釋放的腫瘤壞死因子-α、單核細胞趨化蛋白-1、游離脂肪酸等直接或間接抑制脂肪細胞中胰島素信號傳導，引起葡萄糖轉運減少、脂質代謝異常，從而導致機體出現局部及全身胰島素抵抗，胰島素抵抗加重了糖脂代謝紊亂，促進脂肪的異位蓄積，引起心外膜脂肪組織肥大增生，二者形成惡性循環[15]。由此可見，改善心外膜脂肪組織有利于緩解胰島素抵抗，進而為防治以胰島素抵抗為核心的代謝紊亂性疾病提供了新的治療思路。

心外膜脂肪組織厚度不僅與肥胖及胰島素抵抗的相關指標有關，同時與代謝綜合征的其他組成要素有關。Eroglu等[16]研究發現，心外膜脂肪組織厚度與舒張壓、收縮壓及血糖水平呈正相關，與高密度脂蛋白膽固醇呈負相關，且未經控制的高血壓病人心外膜脂肪組織厚度較控制良好的高血壓病人進一步增加，心外膜脂肪組織與高血壓嚴重程度有一定的相關性。相關研究顯示，心外膜脂肪組織增加與三酰甘油、低水平高密度脂蛋白膽固醇呈正相關，且與高密度脂蛋白膽固醇水平呈負相關[7-8]。Nasri等[17]進一步研究顯示，2型糖尿病病人心外膜脂肪組織厚度較非2型糖尿病病人顯著增加，隨著心外膜脂肪組織厚度增加罹患心血管疾病風險增加。對代謝綜合征獨立風險因素研究發現，心外膜脂肪組織每增加1個單位，代謝綜合征患病率增加2.3倍[18]。由于心外膜脂肪組織存在性別、種族差異，預測、診斷不同種族代謝綜合征界值不同，我國超聲心動圖測定心外膜脂肪組織厚度以男性5.53 mm和女性7.95 mm為診斷代謝綜合征的界值[19]?？梢?，心外膜脂肪組織與代謝綜合征各因素均明顯相關，可作為預測代謝綜合征的有效指標。

3 心外膜脂肪組織與心血管疾病之間的關系

隨著生活方式及膳食結構的改變，代謝綜合征發病率逐年增高，隨之與代謝綜合征相關的心血管疾病發病率逐年增加。脂肪因子已證實是代謝性疾病與心血管疾病之間的分子聯系，心外膜脂肪組織是導致血管功能障礙和動脈粥樣硬化性疾病發生發展的局部脂肪因子的主要來源[20]。由于心外膜脂肪組織與心肌之間無筋膜分隔，心外膜脂肪組織分泌物質可直接進入心肌和冠狀動脈，從而對心臟發揮作用。代謝綜合征狀態下，心外膜脂肪組織釋放的介質在增加心血管疾病患病率及嚴重程度方面發揮著潛在的作用。一方面，在代謝綜合征病理情況下，心外膜脂肪組織巨噬細胞從M2極化狀態轉變為M1促炎狀態，分泌促炎和促動脈粥樣硬化介質而發揮對心臟不利的作用；另一方面，代謝綜合征病人心外膜脂肪組織病理改變導致脂聯素和瘦素比例發生變化[3]，削弱了內皮功能并導致腫瘤壞死因子-α產生增加，從而引發系統性炎癥和氧化應激，促進內皮細胞動脈粥樣硬化改變。有研究證實，心外膜脂肪組織厚度與代謝綜合征各組分相關，結果顯示心外膜脂肪組織厚度與代謝綜合征病人內皮功能障礙顯著相關，是內皮功能障礙的獨立預測因子[14]。內皮功能障礙是動脈粥樣硬化發展的早期關鍵因素，是心血管疾病風險的預測指標之一，因此推測干預心外膜脂肪組織可改善早期心血管疾病風險。心外膜脂肪組織認為是冠狀動脈粥樣硬化的獨立預測因子，心外膜脂肪組織與冠狀動脈鈣化之間存在明顯相關性。有研究顯示，混合斑塊和非鈣化斑塊病人心外膜脂肪組織高于鈣化斑塊或無斑塊病人[3]，代謝綜合征引起心外膜脂肪組織改變，血小板聚集和血管內血栓增加，導致斑塊形成并破壞原有斑塊穩定性，進一步增加心血管疾病風險。有研究顯示，冠狀動脈病變部位多位于心外膜脂肪組織分布區域臨近的冠狀動脈節段，且心外膜脂肪組織厚度與冠狀動脈狹窄及冠狀動脈粥樣硬化程度有關，心外膜脂肪組織越厚，冠狀動脈病變越嚴重[20]。Tannd等[21]研究顯示，心外膜脂肪組織厚度在穩定型心絞痛(5.4±1.9)mm、不穩定型心絞痛(6.3±1.8)mm和急性心肌梗死(8.5±1.4)mm疾病間比較，差異有統計學意義。Güne等[13]研究顯示，心外膜脂肪組織>2.4 mm是存在>50%冠狀動脈狹窄的獨立預測因子?？梢?，心外膜脂肪組織可作為代謝綜合征等代謝紊亂性疾病的心血管危險因素和標志物。

4 小 結

代謝綜合征各要素促進心外膜脂肪組織聚積，病理性心外膜脂肪組織介導的炎癥反應及內皮功能障礙誘發或加重代謝綜合征病人發生心血管疾病，可見心外膜脂肪組織可能是防治心血管疾病的新靶點。臨床治療代謝性疾病及心血管疾病的藥物，其改善代謝及防治心血管疾病的作用與干預心外膜脂肪組織有關。硝酸酯可抑制冠心病病人心外膜脂肪組織核轉錄因子-κB活性并減少巨噬細胞浸潤，降低促炎細胞因子表達，升高抗炎細胞因子表達，進而改善心外膜脂肪組織功能障礙，降低冠心病嚴重程度[22]。他汀類藥物通過減少心外膜脂肪組織并改善炎癥狀態，進而減輕冠狀動脈鈣化，此作用與低密度脂蛋白膽固醇降低程度相關性無統計學意義[23]。胰高血糖素樣肽1受體激動劑通過降低心外膜脂肪組織厚度進而降低心血管疾病發生風險[24]。鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑不僅降低心外膜脂肪組織厚度，還可增加心外膜脂肪組織葡萄糖攝取，減少促炎性趨化因子分泌，并改善心外膜脂肪組織細胞分化，進而減少心血管疾病發生風險[25]。心外膜脂肪組織在防治代謝性疾病及心血管疾病方面有廣闊的前景，改善心外膜脂肪組織病理狀態可緩解病人胰島素抵抗及慢性炎癥，有利于改善代謝綜合征，進行防治代謝綜合征引起的心血管損害。