態靶結合辨治多囊卵巢綜合征高雄激素血癥

張莉莉 仝小林 趙林華 趙紅玉 劉新敏

摘要?高雄激素血癥（HA）是多囊卵巢綜合征（PCOS）的重要內分泌特征之一。筆者臨證時在辨證論治的基礎上結合“態靶因果”處方策略，認為PCOS-HA核心病機為“熱”，根據“分類-分證”思想，結合門診病例，初步構建PCOS-HA“分類-分證”辨治方案，對上、中、下三焦3類PCOS-HA的熱態進行分析，總結辨證要點，提出調治熱態內環境的靶向方——涼膈散、黃連阿膠湯、半夏瀉心湯、知柏地黃湯、丹梔逍遙散，以及靶向藥——黃芩、黃連、梔子、知母、生地黃、黃柏等。

關鍵詞?多囊卵巢綜合征;高雄激素血癥;態靶因果;上焦;中焦;下焦;中醫藥治療

Abstract?Hyperandrogenemia （HA） is one of the important endocrine features of polycystic ovary syndrome （PCOS）.On the basis of syndrome differentiation and treatment，combined with the prescription strategy of “state target cause and effect”，the author thinks that the core pathogenesis of PCOS-HA is “heat”.According to the idea of “classification-sub-syndrome” and combined with outpatient cases，the scheme of “classification-sub-syndrome differentiation” of PCOS-HA is preliminarily constructed.The heat state of upper，middle and lower triple jiao PCOS-HA is analyzed，and the main points of syndrome differentiation are summarized.We put forward the target prescription of regulating hot internal environment-Liangge Powder，Huanglian Ejiao Decoction，Banxia Xiexin Decoction，Zhibai Dihuang Decoction，Danzhi Xiaoyao Powder，and target drugs-Radix Scutellariae，Rhizoma Coptidis， Fructus Gardeniae，Rhizoma Anemarrhenae， Radix Rehmanniae Recens，Cortex Phellodendri.

Keywords?Polycystic ovary syndrome; Hyperandrogenemia; Target cause and effect; Upper-jiao; Middle-jiao; Lower-jiao; Treatment with traditional Chinese medicine

中圖分類號：R249.2/.7;R271.9文獻標識碼：Bdoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.22.020

多囊卵巢綜合征（Polycystic Ovary Syndrome，PCOS）是婦科常見的生殖內分泌紊亂性疾病，在育齡期婦女中發病率為5%～10%[1]，中國為5.6%[2]。隨著生活方式、環境等改變，其發病率具有上升趨勢[3]。

該病病因尚不明確，臨床表現具有高度異質性。高雄激素血癥（Hyperandrogenism，HA）在PCOS的發生、發展中占有重要地位，是該病重要的病理特征，被列為PCOS的診斷標準之一[4]。研究顯示，80%～85%的HA患者最終被診斷為PCOS[5];80%～85%的PCOS患者具有雄激素增多癥[6]。過高的雄激素水平可抑制卵巢內卵泡的成熟，導致卵泡閉鎖，無法形成優勢卵泡，臨床表現為月經稀發、閉經、不孕等，嚴重影響患者身心健康。因此，降低雄激素是PCOS的基礎治療之一。

現代醫學針對PCOS-HA的發病機制，從不同的病理角度進行治療，有較高的精準性，但是現有降低雄激素藥物的作用靶點并非針對卵泡的發育及成熟。如何既降低血清雄激素水平，又促進卵泡的發育以提高患者的排卵率和妊娠率，是治療面臨的難題。

中醫藥作為我國獨特的醫療資源，在改善PCOS-HA患者臨床表現、生化指標等方面具有一定的優勢[7]。整體觀念和辨證論治在中醫治療該病過程中起到十分關鍵的作用。然而，整體觀重視當下證候，缺乏對疾病全程認識，刻強軸弱;辨證論治對疾病針對性弱，療效難以復制，個強群弱。中醫的優點也是缺點;如何有效調控疾病的理化指標一直是中醫的短板。面對這些困境，提示我們有必要尋求一種新的辨治方略，抓準PCOS-HA的核心病機，提高臨床治療的精準性和療效的可重復性。

1?“態靶因果”辨治方略思想

“態靶因果”辨治策略是中國中醫科學院廣安門醫院仝小林院士根據多年臨床實踐提出的中醫辨治處方策略，提倡中藥藥理學研究結果的臨床回歸[8]。該思想強調，中醫應當充分借鑒現代醫療下對疾病全貌認知的成果，按照中醫的思維，重新審視疾病的全過程，對疾病進行分類、分期、分證[9]。抓住每個時期“態”的核心病機，實現對疾病全方位的、動態的、連續的認識，把握疾病的發展態勢。運用“打靶”，消除調態理念在疾病治療中靶向性不夠明確的局限性，增強中醫用藥的精準性。該思想將宏觀辨證和微觀辨證相結合，補中醫整體觀、個體化之不足。

2?PCOS-HA的“態靶因果”分析

“病者，失衡之態也”?！皯B”，即機體的陰陽平衡被打破后出現的各種病態，體現疾病發展的態勢[10]。根據長期臨床觀察和試驗研究，筆者發現PCOS-HA這類患者所處之態為“熱態”。

“靶”即目標，指機體陰陽失衡狀態下所出現的具體疾病、臨床癥狀、理化指標[10]。打靶運用的靶向方靶向藥，補中醫調態之不足。PCOS-HA的靶為疾病本身、血清睪酮水平升高以及臨床表現的多毛、痤瘡、面部多油、月經稀發、不孕等癥狀。

“因”指導致機體出現病態的原因[10]。尋求疾病發生的原因并準確截斷，可有效防治疾病。PCOS-HA的病因至今尚不清楚。尋找該病發生的原因，審因論治，從源頭上改善發病的環境是我們目前努力的方向。

“果”是“既病防變”的“治未病”思想在治療中的體現[10]，PCOS-HA的果是指子宮、乳腺、心腦血管等重要器官的并發癥。

3?尋找態靶同調的靶向方靶向藥，提高治療的精準性

按照中醫思維，審視PCOS-HA的全過程，筆者認為該病核心病機是“熱”，具體可分為上焦、中焦、下焦三類。臨證時在符合每一類辨證的基礎上，選擇具有降低血清睪酮作用的“態靶同調”藥物，提高治療的靶向性。此外，“靶向藥”的劑量要根據臨床循證研究和藥理研究，在安全性和有效性之間，選擇一個合理的劑量。所用藥物的劑量，有時需要四兩撥千斤，有時則需重劑起沉疴，以實現中醫治療的精準化，推動中醫方藥用量科學化。

3.1?上焦類

3.1.1?熱態的解析?按照仝小林院士的“四焦”理論，上焦即胸腔[11]，主要是心肺所在，主氣血循環，以暢為要。PCOS-HA患者上焦之熱主要來源于以下2個方面：1）該類患者常伴有的焦慮、抑郁不良精神癥狀，或影響血液運行，心脈不暢，心火上炎;或致肺郁，如《黃帝內經》記載：“諸氣憤郁，皆屬于肺?！睔鈾C運行不暢，久之郁而化火。2）中下二焦之熱，循經上炎所致。

3.1.2?辨證要點?此類患者常見的臨床表現是面紅、口干、多汗、前胸熱、面部痤瘡、舌紅、苔黃、脈滑數等;若熱擾心神，則伴心煩、失眠等癥。

3.1.3?靶向方靶向藥?靶向方：涼膈散、黃連阿膠湯。靶向藥：黃芩10～30 g、梔子10～15 g，黃連10～15 g等。

3.1.4?驗案舉隅?某，女，23歲，主因“月經錯后12年”于2019年6月17日初診?；颊咦?2歲初潮即月經錯后，2～7個月行經1次，量多，有血塊，經期無腰腹疼痛，經前反復面部痤瘡。2013年于當地醫院診斷為PCOS，之后至今間斷口服達英-35、黃體酮膠丸等。服藥期間月經正常來潮，停藥后復后錯。自2018年11月始已停服達英-35。次末次月經2018年11月（服達英-35行經），末次月經2019年6月7日（服用黃體酮膠丸行經）。于2019年6月10日來我院查女性激素示：雌二醇（E2）32（21～251）pg/mL，促卵泡激素（FSH）4.9（3.03～8.08）mIU/mL，泌乳素（PRL）10.57（5.18～26.53）ng/mL，睪酮（T）0.64（0.108～0.569）ng/mL，黃體生成素（LH）8.63（1.8～11.78）mIU/mL，孕酮（P）0.27（0.1～0.3）ng/mL，雄烯二酮（AND）16.8（1～12.2）nmol/L，硫酸去氫表雄酮（DHEA-SO4）7.9（0.95～11.67）μmol/L。查超聲顯示：子宮大小4.2 cm×3.8 cm×2.7 cm，內膜厚0.6 cm，雙側卵巢呈多囊樣改變?？滔掳Y：面部痤瘡，入睡難，多夢，眠不解乏，心煩，乏力，口、唇干欲涼飲，納食可，大便日1次，偏干，舌質紅，苔薄黃，脈弦滑。西醫診斷：PCOS;中醫診斷：月經后期，證屬上焦熱盛;治法：清熱瀉火，佐以滋陰安眠，處方：黃芩20 g、黃連6 g、白芍30 g、生地黃30 g、炒酸棗仁20 g、百合15 g、知母15 g、郁金15 g。28劑，水煎服，每日1劑，早晚分服。2019年7月22日二診：月經于2019年7月6日來潮，量中等，色鮮紅，血塊較前減少。2019年7月22日復查女性激素均正常，其中T 0.5 ng/mL?？滔旅娌筐畀?、入睡難、多夢、心煩等癥較前明顯好轉，口、唇干消失，大便正常，舌質紅，苔薄黃，脈弦滑?；颊呱辖篃崾⒌臓顟B已大部分祛除，且血清睪酮水平已降至正常范圍，故改以它法以調經。

按：該患者自初潮起即月經錯后，西醫已明確診斷為PCOS。根據面部痤瘡，入睡難，多夢，眠不解乏，心煩，乏力，口、唇干欲涼飲等熱盛的表現，結合舌脈，參照女性激素理化指標，可知患者為“上焦熱”類PCOS-HA。治療以黃連阿膠湯糾正患者上焦“熱態”內環境，佐以知母、百合、炒酸棗仁滋陰養血安神?？紤]患者經期血塊多，故用郁金行氣活血解郁。二診時患者痤瘡、入睡難、多夢、心煩已明顯好轉，口、唇干消失，說明患者之前所處的上焦火盛的狀態已基本祛除，血清睪酮也已降至正常范圍。

3.2?中焦類

3.2.1?熱態的分析?中焦即腹腔，主飲食水谷的消化、吸收、運輸和排泄[7]。中焦之熱，主要來源于以下3個方面：1）濕郁化熱：長期飲食不節，或嗜食肥甘厚味，損傷脾胃，或素體脾胃虛弱，“內不能運水谷之濕，外復感時令之濕”（吳鞠通《溫病條辨》），久之濕郁化熱。2）胃熱脾虛：“肥者令人內熱，甘者令人中滿（《素聞·奇病論》）”，PCOS-HA肥胖患者熱郁于胃則胃氣不降，脾虛則清陽不升，從而形成中焦胃熱脾虛的狀態。3）上、下焦之熱不解傳變而來。

3.2.2?辨證要點?此類患者多表現為饑不欲食，胃脘部灼熱嘈雜，反復口腔潰瘍，手心熱，早飽，脘痞，大便溏或黏臭，舌體胖大，苔黃膩，脈濡數。

3.2.3?靶向方靶向藥?靶向方：半夏瀉心湯。靶向藥：黃連6～24 g、清半夏9 g等。

3.2.4?驗案舉隅?某，女，34歲，主因“閉經7年”于2019年3月26日初診?；颊呓?年6～8個月行徑1次，量少，1 d干凈，色鮮紅，無血塊。曾間斷服用黃體酮膠丸，余未行特殊治療。次末次月經2019年1月9日，周期6個月。末次月經2019年3月16日（服用黃體酮膠丸），于2019年3月17日在我院查女性激素示：E2 49 pg/mL，FSH 5.0 mIU/mL，PRL 22.48 ng/mL，T 0.68 ng/mL，LH 5.66 mIU/mL，P 0.2 ng/mL，AND 15.8 nmol/L，DHEA-SO4 11.2 μmol/L。查超聲顯示：子宮大小4.5 cm×4.4 cm×3.5 cm，內膜厚0.4 cm，雙側卵巢呈多囊樣改變?？滔掳Y：口渴欲涼飲，饑不欲食，咽痛，手心熱，泛酸、燒心，乏力，早飽，飯后脘痞，腰酸，久站久坐后加重，眠差易醒，大便溏，日1～2次，舌體胖，苔黃膩中心略厚，脈沉弦。西醫診斷：PCOS;中醫診斷：閉經，證屬胃熱脾虛證，治法：清胃健脾，佐以補腎強腰。處方：清半夏9 g、黃芩30 g、黃連15 g、干姜15 g、黨參15 g、甘草10 g、白術30 g、熟地黃45 g、巴戟天15 g、杜仲30 g。28劑，水煎服，每日1劑，早晚分服。以上方加減服藥3個月余，上述不適癥狀逐漸好轉，共行經2次。末次月經2019年6月27日，周期35 d，量略多，經色暗紅，血塊多，小腹隱痛，余無明顯不適。于2019年7月2日查女性激素均正常，其中T 0.35 ng/mL。

按：該患者表現為閉經，超聲顯示雙側卵巢多囊樣變，血清女性激素示T升高，符合PCOS的診斷。其癥見口渴欲涼飲，饑不欲食，咽痛，手心熱，泛酸、燒心，苔黃膩，中心略厚等，此乃胃熱熏蒸之象;早飽，飯后脘痞，大便溏，舌體胖，苔黃膩乃胃熱脾虛、濕熱內蘊之象?？v觀舌脈癥，核心病機是胃熱脾虛，脾升胃降功能失職，屬于“中焦熱”類PCOS-HA。治療以黃芩、黃連清熱燥濕、改善中焦的濕熱環境，配伍半夏、干姜辛溫開結，四者共奏辛開苦降作用，以達脾升胃降的目的;以黨參、甘草、白術健脾，佐熟地黃、巴戟天、杜仲補腎強腰。經過3個月的治療，患者的臨床癥狀明顯改善，月經來潮，血清睪酮恢復正常范圍。

3.3?下焦類

3.3.1?熱態的分析?女性一生要經歷經、孕、產、乳的特殊生理過程，這些過程極易耗傷精血。肝藏血、腎藏精，若肝腎精血虧虛，使腎陰不足、陰虛火旺;或肝血虛，無以濡養肝體，使肝氣郁結或郁而化火，以致女性常處于“陰常不足，陽常有余”的“熱態”。

3.3.2?辨證要點?腰酸，脫發，耳鳴，或性急易怒，口苦，舌質紅，苔薄黃，脈沉或弦數。

3.3.3?靶向方靶向藥?靶向方：知柏地黃湯、丹梔逍遙散。靶向藥：生地黃15～30 g、知母15～30 g、柴胡12～15 g、梔子10～20 g等。

3.3.4?驗案舉隅?某，女，21歲，主因“月經錯后11年”于2019年7月29日初診?；颊咦猿醭奔丛陆涘e后，2～3個月行經1次，量少，色紅，無血塊，經期無腰腹疼痛，2015年于北京某醫院診斷為PCOS，之后至今間斷服黃體酮膠囊、中藥，療效欠佳。次末次月經2019年4月25日，末次月經2019年7月16日（服黃體酮膠囊行經），于2019年7月18日在我院查女性激素示：FSH 4.11 mIU/mL，LH 10.3 mIU/mL，E2 57 pg/mL，T 0.9 ng/mL，PRL 13.8 ng/mL?？滔掳Y：腰酸，雙側足跟痛，脫發，眼睛干澀，性急易怒，耳鳴，納食可，夜眠差，二便調，舌邊尖紅，苔薄白，脈沉弦。西醫診斷：PCOS，中醫診斷：月經錯后，證屬腎陰虛火旺證，治法：滋陰瀉火，佐以養陰柔肝。處方：生地黃30 g、知母30 g、黃柏12 g、白芍30 g、杜仲30 g、山茱萸15 g、淫羊藿30 g、菟絲子30 g。28劑，水煎服，每日1劑，早晚分服。2019年9月3日二診：眼睛干澀、口苦消失，偶有腰酸、雙側足跟痛、性急易怒，舌淡紅，苔薄白，脈沉弦。2019年8月26日復查女性激素無明顯異常，其中T 0.43 ng/mL，復查超聲顯示：左側卵巢可見一個大小為1.4 cm×1.6 cm的卵泡?；颊哧幪摶鹜臒釕B內環境已基本改善，超聲下可見優勢卵泡，恢復自發排卵已指日可待。

按：該患者月經錯后11年，西醫已明確診斷為PCOS。初診時查血清女性激素示睪酮升高，根據其腰酸，雙側足跟痛，眼睛干澀，性急易怒，脫發，耳鳴，舌邊尖紅，脈沉弦等癥狀，可知該患者為“下焦熱”類PCOS-HA。治法以滋陰瀉火為主，佐以養陰柔肝，故運用知柏地黃湯為基礎方，重用知母、生地黃、黃柏滋腎陰、清虛熱，改善下焦熱的態勢，加杜仲、山茱萸補腎填精;加淫羊藿、菟絲子補益肝腎，益精氣，促進卵泡發育，現代研究顯示，淫羊藿、菟絲子具有類雌激素樣活性，能明顯改善卵巢功能，促進卵泡發育、優勢卵泡成熟及顆粒細胞增殖[12-18]。淫羊藿的提取物可顯著降低小鼠促卵泡生成素水平[19]，升高PCOS大鼠血清雌二醇水平，改善卵巢功能[20]。雌激素的有效補充可改善PCOS患者的月經稀少、閉經等癥狀[21]。加白芍養陰柔肝，改善性急易怒、眼睛干澀的癥狀。經過1個月的治療，患者的血清睪酮下降至正常范圍，且出現了優勢卵泡。

4?小結

通過以上論述，我們初步構建了PCOS-HA分類的論治方案，并結合“態靶因果”處方思想對上、中、下三焦的熱態進行分析，闡述其辨治要點和靶向方靶向藥。列出調治PCOS-HA熱態的靶向方——涼膈散、黃連阿膠湯、半夏瀉心湯、知柏地黃湯、丹梔逍遙散，以及靶向藥——黃芩、黃連、梔子、知母、生地黃、黃柏等。通過案例分析可以發現，中醫藥治療PCOS-HA具有獨特的優勢，一方面可以降低血清睪酮水平，另一方面可以促進卵泡的生長發育，促進患者恢復自發排卵和自主月經。課題組前期的臨床觀察結果驗證了中藥可以獨立降低PCOS患者血清睪酮值，如運用加減知柏地黃湯治療PCOS-HA，能顯著降低患者的血清睪酮水平，改善雄激素的臨床表現，其療效與達英-35相似[7]。提示我們，臨床辨證結合“態靶因果”處方策略治療PCOS-HA具有一定的前景，但其作用機制尚需進一步研究[22]。

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（2020-03-13收稿?責任編輯：王明）