腦功能磁共振在抗抑郁藥物治療產后抑郁癥前后的臨床應用研究進展

吳雅莉 李華兵

摘要：產后抑郁癥是產褥期常見的精神障礙疾病，產后抑郁的發病率較高，嚴重影響產婦的身心健康及家庭關系。目前產后抑郁癥的治療通常以抗抑郁藥為主，但由于產后抑郁癥的病理生理機制尚不明確，導致PPD的早期診斷、治療方案選擇及隨訪評價困難。隨著磁共振功能技術的發展，人們對心理精神疾病的腦結構改變有了新的認識，為疾病的診斷與療效評估提供了新的研究方法。本文就磁共振功能成像在產后抑郁癥的藥物治療的臨床應用研究最新進展作此綜述。

關鍵詞：產后抑郁癥;功能磁共振;藥物治療;綜述

【中圖分類號】R445.2 ? ? ? ? ? ? 【文獻標識碼】A ? ? ? ? ? ? 【文章編號】2107-2306（2021）13--02

產后抑郁癥（PPD）是產褥期常見的精神障礙疾病，主要指產婦在分娩后由于各種因素刺激而產生抑郁情緒，是生理、心理、社會和環境等因素共同作用的結果[1]。產后抑郁的發病率較高，有研究表明，我國產后抑郁的發生率約為4.0%-15.0%，且發病率逐年升高。產后抑郁發生后，產婦出現一系列負性情緒，同時出現頭痛及失眠等軀體性問題，病情嚴重者甚至存在自殺傾向，嚴重影響產婦的身心健康及家庭關系[2-3]。本文的目的是通過復習抗抑郁藥物治療產后抑郁癥的功能磁共振相關的文獻，發現藥物治療前后腦功能變化的規律，以增進對抗抑郁藥物治療的神經機制的理解，為發現產后抗抑郁藥物治療療效評價。就PPD的磁共振功能成像在產后抑郁癥的研究最新研究進展作此綜述。

1.產后抑郁的病因

目前臨床中對產后抑郁癥病因研究并不一致，認為產后抑郁癥通常涉及到心理、生理以及社會等諸多因素。也文獻提出有精神病遺傳家族史的發病率相對偏高。尹航等人其研究結果表明，女性患者在月經期間以及妊娠期間、圍絕經期等階段，均屬于產后抑郁癥的高發時期[4]。因為孕婦在妊娠期間，情感處于敏感階段，面對周圍所存在的環境變化，容易受到各種因素的影響，因而容易致使產婦出現理解及控制水平下降。神經內分泌因素、分娩方式、家庭關系、夫妻關系及新生兒健康狀況等是影響疾病發生發展的重要因素。對于產婦分娩期間會產生一定的應激反應，出現緊張、焦慮及恐懼等心理問題，此類心理因素可能導致HPA軸的激活，5-羥色胺、皮質醇及兒茶酚胺的大量分泌及去甲腎上腺素的分泌不足，進而影響產婦的生理狀況，分娩中易出現疼痛及宮縮乏力，延長產程時間，增加產后出血量，使生產時的危險性大大提高，而分娩后將會導致產婦出現一系列的負性情緒，影響其產后的康復進程[5]。

2.產后抑郁的治療

產后抑郁是多因素相互作用的結果，其發病機制尚未明確，一般認為與遺傳、內分泌及社會心理因素有關。研究發現，藥物結合心理治療可有效改善患者抑郁癥狀，促進康復。

2.1藥物治療臨床中針對產后抑郁癥的藥物治療主要采用神經阻滯劑與雙相抗抑郁藥劑共同聯合，較為常見的抗抑郁劑包括了SSRII類、NaSSA類以及NDRI類。因為抗抑郁治療是主要治療方案，其中以選擇性5-HT再攝取抑制劑的應用最為廣泛，舍曲林及帕羅西汀均是選擇性5-HT再攝取抑制劑，在抗抑郁治療中均有較好療效[6]。舍曲林及帕羅西汀均是治療抑郁癥的一線5-羥色胺再攝取抑制劑，通過選擇性抑制5-羥色胺受體，刺激多巴胺神經元突觸前膜上的5-羥色胺2A受體，阻斷5-羥色胺的重吸收，抑制多巴胺的釋放，降低突觸前膜5-羥色胺濃度，延長并增加5-羥色胺的作用，發揮抗抑郁效果[7]。

2.2心理治療心理治療方法針對產后抑郁癥患者的情緒改善，能夠起到尤為關鍵的應用療效。通過根據不同產后抑郁癥患者所存在的有關心理問題，制定針對治療方案[8]。所采用的心理治療方法，主要包括了人際關心療法、認知療法、行為療法等，能夠更加行之有效的進行有關醫學健康認知。心理干預需以心理支持為基礎，綜合性心理干預是將健康教育與應激處理和應對技巧有機整合，通過良好的溝通交流，了解患者心理異常的觀點和應激發生時患者所采取的應對方式。同時通過對家屬及患者的健康教育，使患者能夠采取正確的應對方式，可對好友及親屬進行交流以宣泄不良情緒或采用角色交替法使產婦多角度考慮問題，以減少負面情緒，調整消極心態轉變為積極面對，從而改善抑郁癥狀。也有文獻報道音樂療法和焦點轉移療法均可有效改善產后抑郁癥狀[9]。

2.3中醫藥治療在中醫治療中認為疾病病發，一般來講主要是由于患者的陰陽失衡，針灸通過經過經絡，采用關元穴、心俞、脾俞、三陰交、足三里、神門等穴位，實現補血養心，更好的實現心理配合治療，達到確切的產后抑郁療效[10]。毛益波等[11]通過在產后抑郁癥的治療研究中，行氟哌噻噸美利曲辛片與甘麥大棗湯藥物聯用，行之有效的改善了產婦的產后抑郁癥狀。

3.功能磁共振在產后抑郁的研究

3.1功能性磁共振成像（fMRI）是一種檢測大腦血氧飽和依賴水平變化的成像技術，這種血氧飽和水平變化是大腦在激活或靜止狀態下對神經活動變化的反應。目前眾多研究報道的PPD患者腦活動異常區域主要分布在杏仁核、海馬、扣帶回、眶額葉、背外側前額葉、內側前額葉、頂葉及內側顳葉等。

3.1.1靜息態fMRI研究的發現靜息態fMRI是病人在靜息狀態下完成的fMRI掃描，現有研究主要基于腦功能連接分析（FC），通過局部一致性（ReHo）、功能網絡連接分析（FNC）及鏡像同倫功能連接（VMHC）等方法對PPD患者的大腦功能改變進行分析[12-13]。Wang等[14]發現PPD產婦的扣帶回、后扣帶回、額葉、頂葉及額葉內側回等ReHo值增加，顳葉ReHo值降低，與正常產婦后扣帶回ReHo值降低不同，PPD患者后扣帶回的ReHo值增加可能會導致其對負性情景的記憶增強，進一步增加負性事件對心理的影響。顳葉是記憶、情感及其他心理活動的中樞，該區域ReHo值減低與PPD患者的抑郁、焦慮及消極認知出現有關。為進一步了解大腦半球間的功能連接，Zhang等[15]通過VMHV方法對兩組產婦進行分析，發現與正常產婦相比，PPD患者雙側背內側前額葉、背側前扣帶回及眶額葉VMHC值明顯下降，并與愛丁堡產后抑郁量表（EPDS）評分呈負相關。這可能導致患病產婦意識減弱，以及對情緒刺激的反應減弱。

3.1.2任務態fMRI研究的發現在母性行為中，健康母親在面對自己孩子的面孔時，大腦雙側杏仁核和背側前額葉的活動增強。但有多項fMRI研究發現PPD患者杏仁核在應對消極詞匯刺激、面孔刺激及嬰兒微笑刺激時[16]，活動不同程度減低。在接受抗抑郁藥物或催產素治療后PPD患者杏仁核對性刺激的反應增強。產后，正常母親杏仁核活動增加，提示她們對威脅內容的敏感性增加，這對保護嬰兒有利。PPD患者杏仁核對威脅刺激的活動減低會導致在面對問題時做出不正確的判斷，對嬰兒微笑面孔刺激的反應下降不利于母嬰積極情緒的傳遞，影響母嬰關系建立。同時，正常母親在面對刺激時大腦存在左背內側前額葉-左杏仁核連接和雙側杏仁核-右側島葉功能連接，而這些功能連接在PPD患者大腦中是受損的，前者影響大腦杏仁核活動對負面情緒進行社會性移情的調節，后者與母親出現抑郁和焦慮癥狀相關[16]。因此，PPD的發病機制可能與大腦杏仁核活動減弱，并且與杏仁核-背內外側前額葉與杏仁核-島葉功能連接受損相關。

3.1.3 PPD疾病異常腦網絡假說大量fMRI研究提示PPD的發病涉及多個腦網絡異常，包括：（1）執行控制網絡（ECN），該網絡參與行為和情緒的認知調控[17]。（2）默認網絡（DMN），通常默認網絡在大腦執行復雜認知功能受抑制，在獨自進行思維活動時被激活。（3）顯著網絡（SN），這個網絡參與情緒調節和動機性刺激的顯著性的監控，與自主神經系統、內臟運動系統和內分泌系統相互連接。這些網絡功能上由背外側前額葉、前扣帶回、枕葉外側皮質、頂下小葉、海馬、杏仁核和膝下前扣帶回等組成。

在關于靜息態功能連接的研究中，PPD患者后扣帶回-右側杏仁核功能連接，背內側前額葉皮層和楔前葉、后扣帶回和前扣帶回功能連接較對照組明顯減低，提示DMN和AN的受損，這些神經回路連接改變可能在臨床上表現為患者的自我評價和情緒感知的障礙。島葉是整合與情緒相關線索的腦區，并通過廣泛的邊緣連接激活情緒反應。PPD患者島葉在消極詞匯與嬰兒信號的刺激下出現不同激活模式，在消極詞匯刺激下島葉活動性增加，這種反應放大了患者的抑郁情緒;面對嬰兒微笑時島葉活動性減弱，可能影響母親對嬰兒的快樂的移情反應。

3.2腦結構結構磁共振是利用磁共振對大腦的灰質白質分布的形態進行測量，正常妊娠會導致母親大腦的灰質白質體積發生改變。Kim等[19]利用基于體素的形態學測量發現，產婦大腦上、中、下前額葉、中央前回、中央后回、上頂葉、頂葉、島葉及丘腦等中灰質體積均有增加。這些體積變化區域局限于與母親行為和母嬰互動有關的區域。但是到目前為止，還沒有任何影像學研究對產后情緒健康的婦女與PPD患者之間的大腦灰質形態測量、體素形態測量、表面積和皮層厚度進行差異評估。此外還可以使用彌散張量成像（DTI）確定大腦白質內神經纖維束的位置、走行方向和部分各向異性指數（FA），可以對大腦白質微結構早期完整性進行檢測。Silver等[18]的研究指出PPD患者左前肢內囊FA值明顯降低，提示額葉皮層下神經回路紊亂和大腦半球結構連接中斷。

4功能磁共振在產后抑郁治療的臨床應用

目前抑郁癥的治療通常以抗抑郁藥為一線治療手段，但由于抑郁癥的病理生理機制尚不明確，抗抑郁藥物治療的機制不明，也缺乏客觀預測療效的方法，因而抑郁癥常需經歷多次“試錯治療”后才確定有效治療方案。功能磁共振成像技術為抑郁癥的機制研究及療效評估提供了新思路及新手段，在抑郁癥的研究中主要采用的是任務態和靜息態研究。

4.1抗抑郁藥物治療前后局部靜息態腦自發活動的變化主要通過低頻振蕩振幅（ALFF）和比率低頻振蕩振幅（fALFF）衡量局部自發腦活動。馮曉榮等[20]發現在3個月抗抑郁治療后，患者組顓葉、雙側楔前葉、右側眶額葉、右側扣帶回前部、扣帶回后部皮質、雙側背外側額葉及右側枕葉視區的fALFF值增高信號能夠恢復到正常信號水平。

4.2局部一致性（ReHo）局部一致性測量空間上相鄰體素時間序列波動之間的相似性，通過肯德爾系數來實現，反映局部腦區自發活動的一致性，ReHo值越大，說明局部腦區自發活動的同步性越高。抑郁癥患者在認知決策、整合認知和情感的信息過程中存在困難，經抗抑郁藥物治療后能改善其相關腦功能活動，并使其從自我反芻思維中擺脫出來.這與臨床上所觀察到的患者猶豫不決、注意力不集中及心情低落的癥狀改善相一致。但抗抑郁治療后仍存在部分腦區的活動如右側楔前葉ReHo值低于正常水平，提示局部腦區神經元的活動未完全恢復至正常，這可能與藥物服用時間短有關，也可能是抑郁癥特質性變化。

4.3抗抑郁藥物治療前后靜息態腦功能交互的變化有研究以前扣帶回、杏仁核、蒼白球紋狀體、內側丘腦、前扣帶回為感興趣區，在12例未服藥抑郁癥患者中考察了舍曲林治療6周后任務態及靜息態下這些腦區之間的功能連接發現，治療6周后，雖然患者面對負性情緒圖片刺激時，前扣帶回和邊緣系統腦區的任務態功能連接相較于正常對照仍下降，但患者組前扣帶回和內側丘腦及蒼白球紋狀體的靜息態功能連接相較于正常對照在治療后增加。這些靜息態腦功能連接的變化，支持了以往研究者提出的抗抑郁藥物治療可增強皮質-邊緣環路功能連接的假設。還有研究發現經SSRI類藥物治療后，杏仁核和右內側前額葉、額中回功能連接增加，且增加幅度和抑郁癥狀改善正相關，但杏仁核和右后扣帶回、楔前葉功能連接下降。

5.結語

目前研究者們采用功能磁共振成像技術來比較抗抑郁藥物治療前后的腦功能變化，已經獲得了一些有意義的發現。未來研究應該發揮中國臨床資源豐富的優勢，聯合多中心力量，在大樣本產后抑郁癥患者群體中，開展多種研究。比如，可以采用單一用藥范式和標準化的診療方案，對產后抑郁癥患者進行多時間點及更長時間的隨訪觀察，以明確抗抑郁藥物治療過程中靜息態腦功能的動態變化及長期用藥的影響;可以比較不同臨床特征的產后抑郁癥患者，采用相同抗抑郁藥物治療后靜息態腦功能變化的異同;可以比較不同抗抑郁藥物對同類型產后抑郁癥患者治療前后靜息態腦功能變化的異同等。

磁共振腦功能成像技術可發現抗抑郁藥物治療前后產后抑郁癥患者腦功能活動的變化，為研究抗抑郁藥物治療的起效機制和發現療效評價的客觀標記提供了一種新的研究視角，并可望在未來成為一個蓬勃發展的研究領域。

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基金項目：湖南省創新引導計劃項目（S2018SFYLJS0267）