癲癇共病抑郁發病機制的研究進展

徐鳳鳳，陳楚

（1.大理大學，云南 大理 671000；2.周口市第一人民醫院，河南 周口 466700）

0 引言

癲癇是一種由多個神經元的反復異常放電引起的運動、感覺、意識等神經功能異常的腦疾病，具有發作性、重復性、短暫性等特征。研究發現，癲癇患者中抑郁癥的患病率為23.1%(95%置信區間，20.6%-28.3%)[1],抑郁又使患者的癲癇發作的風險提高3-7倍，抗抑郁藥可能會降低癲癇發作的風險，二者存在密切的雙向關系，互相影響，導致更差的預后。伴發抑郁的癲癇患者自殺率提高了4到5倍[2]。抑郁癥主要表現為情緒低落、失去興趣、失去動力和快樂、負罪感、注意力不集中、自尊低、睡眠障礙和食欲增加或減少等。這些問題導致個人日常生活能力嚴重受損，甚至導致自殺。而抗抑郁治療僅對60-80%的患者有效，高達40%的患者會出現難治性抑郁癥，且抗抑郁治療有各種不良副作用，如誘發并加重癲癇、血壓下降、體重增加、消化不良或性功能障礙等，這常導致患者用藥依從性差，抑郁癥狀復發并加重，進入惡性循環[3]。癲癇共病抑郁患者生活質量更差、自殺風險進一步增加、醫療費用較高，給患者、家庭和社會帶來嚴重的精神、經濟負擔。然而關于癲癇共病抑郁的發病機制尚未完全表明，現將目前研究較多的假說總結如下。

1 神經元突觸可塑性改變

研究顯示，神經元突觸可塑性改變及再生異常在癲癇與抑郁障礙共患病的發生機制中發揮重要作用。海馬區域的苔蘚纖維出芽(MFS)、錐體神經元樹突萎縮，樹突棘數量顯著減少，杏仁核及前額皮質中神經元丟失、衰亡、突觸密度下降和神經再生減少等引起的突觸結構改變與癲癇合并抑郁的發病密切相關。長時程抑制(long term depression LTD)和長時程增強(long term potentiationLTP)導致的突觸功能重塑以及杏仁核-海馬神經網絡中功能連通性異常，在癲癇共患抑郁障礙機制中扮演關鍵角色。此外突觸可塑性相關調控蛋白表達量的改變可能是癲癇共患抑郁障礙發病的重要機制：如對突觸可塑性進行動態調控，維持CA1 區興奮性神經元 LTP 的鈣結合蛋白(calbindinCB)；磷酸化后可增強突觸傳遞的突觸結合蛋白-1(synaptotagmin-1SYT-1) ；維持離子型谷氨酸突觸中受體的穩定，并使它們與信號酶和銜接蛋白進行耦連的突觸后致密蛋白(postsynaptic densityPSD)；可以較準確地反映突觸的分布和功能的突觸素(synaptophysinSYN)等[4]；5-HT1A受體、神經生長因子(NGF)表達可調節神經突觸可塑性。李瓊等研究發現高劑量的5-HT1A受體激動劑8-OH-DPAT能抑制癲癇合并抑郁大鼠海馬齒狀回的苔蘚纖維出芽（MFS）和神經生長因子的表達，起到抗癲癇、抗抑郁的作用[5]。

2 神經遞質及受體異常

（1）谷氨酸及γ-氨基丁酸：谷氨酸是一種腦內重要的興奮性神經遞質，研究發現：海馬谷氨酸和谷氨酰胺/肌酐比值增高與癲癇后抑郁的發病密切相關[6]，谷氨酸拮抗劑具有良好的抗抑郁抗癲癇作用。多項研究表明在癲癇及抑郁中，存在谷氨酸轉運蛋白的功能障礙，興奮性神經遞質谷氨酸和抑制性神經遞質γ-氨基丁酸分泌紊亂，神經傳遞調節功能障礙。質子磁共振波譜和功能性神經成像發現皮質谷氨酸和γ-氨基丁酸的濃度異常。谷氨酸能神經元功能從皮質投射到藍斑、中縫核和黑質，引起單胺能系統功能障礙[7]。研究表明：自主神經系統（ANS）失衡與副交感神經系統(PNS)活性降低和交感神經系統(SNS)活性增加可能是癲癇、重度抑郁的發病機制之一。這種ANS失衡也與γ-氨基丁酸(GABA)系統(主要抑制性神經遞質系統)活性不足有關[8]。（2）5-羥色胺：5-羥色胺(5HT)和去甲腎上腺素(NE)分泌障礙容易誘發癲癇及抑郁。用去甲腎上腺素能和5-羥色胺能藥物如氟西汀和舍曲林等治療已被證明能有效減少癲癇發作。（3）血清素：血清素能和去甲腎上腺素能藥物的類似抗驚厥作用已在動物模型中得到證實。血清素的抗驚厥作用包括抑制電壓門控離子通道，以及調節抑制性神經遞質(γ-氨基丁酸)受體、興奮性神經遞質(谷氨酸)受體合成及神經傳遞的作用[7]。（4）神經營養因子：研究發現抑郁癥患者腦源性神經營養因子(BDNF)、神經營養因子-3 (NT -3)、神經營養因子(GDNF)神經生長因子(NGF)等分泌下調，患者海馬神經突觸可塑性改變及體積減少。其中BDNF通過與原肌球蛋白受體激酶B(TrkB)結合，起到營養神經元、促進神經元的分化、修復以及再生，逆轉抑郁相關的大腦結構和突觸可塑性改變，提高抑郁患者的環境適應能力等作用。楊鈞哲 許新煒等研究發現癲癇共病抑郁大鼠額前皮質、杏仁核BDNF、TrkB蛋白的表達減少可能與癲癇共病抑郁發病有關[9-10]。（5）血管內皮生長因子：血管內皮生長因子主要功能是調節血管內皮細胞的再生、神經保護。抑郁發作時海馬血管內皮生長因子表達降低，抗抑郁治療后海馬血管內皮生長因子表達增加[3]。

3 炎癥反應

癲癇伴發抑郁的發病與炎癥反應密切相關。敲除炎癥小體NOD樣受體蛋白3(NOD-like receptor protein 3，NLRP3)可以保護癲癇大鼠海馬區神經元，減輕癲癇發作頻率；NLRP3炎癥小體抑制劑VX-765可降低血清及海馬中IL-1β水平，改善抑郁癥狀。臨床上糖皮質激素具有非特異性的抗炎作用，且對部分發育性癲癇腦病具有一定療效，可能與免疫調節抑制海馬炎癥反應、減輕腦水腫、改善血腦屏障損傷等有關[11]。浸潤性巨噬細胞和小膠質細胞分泌的炎癥細胞因子白細胞介素(IL)-6和腫瘤壞死因子(TNF)-α在鼠腦脊髓炎病毒（TMEV）誘導的癲癇發作中起了重要作用。代謝型谷氨酸受體5（mGluR5）是一種G蛋白偶聯受體，已被證明可降低白細胞介素-6和腫瘤壞死因子-α，減輕神經炎癥，減少癲癇發作頻率，改善抑郁，提供神經保護作用[12]。癲癇常伴發血腦屏障損傷。我們的結果認為癲癇相關的小膠質細胞炎癥誘發周皮細胞增多及海馬毛細血管聚集；IL-1可促進周皮細胞-小膠質細胞聚集；周皮細胞增多可能會影響血腦屏障的通透性并加劇癲癇的發作[13]。癲癇共病抑郁作為一種炎癥性疾病，多由促炎細胞因子、IL-1、IL-6、IL-8、IL-10、IL-1β、腫瘤壞死因子-α等介導。具有中樞抗炎作用的精神藥物可能成為新一代的抗抑郁藥，如環氧化酶-2抑制劑塞來昔布目前越來越多的用于重度抑郁的輔助治療，環氧化酶(COX)-2等炎癥介質的激活會誘導神經元損傷并促進癲癇發作。海馬IL-1β是癲癇持續狀態(SE)中抑郁的促成因素，海馬IL-1受體(IL-1R)的阻斷在癲癇后抑郁中發揮了抗抑郁作用，進一步提示炎癥機制與癲癇共病抑郁關系密切[14]。

4 下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸失調

重度抑郁癥及癲癇中均可觀察到下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸活性增加，海馬神經元可塑性變化，HPA軸活性的紊亂被往往被認為是癲癇共病抑郁的共同致病機制。糖皮質激素是應激后從腎上腺釋放的重要類固醇激素。糖皮質激素受體(GRs)在海馬齒狀回等不同亞區高度表達，它們與糖皮質激素結合后對HPA軸活性產生負反饋抑制，進而調節神經元興奮性，參與神經元可塑性改變和神經再生。長期暴露于生活壓力事件的癲癇患者的皮質醇水平較高，癲癇發作的風險增加。我們發現癲癇共病抑郁患者的海馬糖皮質激素受體(GRs)表達低于對照組，糖皮質激素受體免疫反應性較低。糖皮質激素受體功能障礙可能會削弱海馬齒狀回細胞對HPA軸的負反饋，進而導致HPA軸的前饋激活。此外，HPA軸和糖皮質激素的失調可能會影響局部和全身的炎癥機制，而癲癇與炎癥標記物表達的增加密切相關。此外，我們發現癲癇共病抑郁患者的膠質細胞中GRs的表達較低，這可能導致GRs的下調，由于海馬GRs的長期下調，對HPA軸的抑制作用可能會長期降低，從而進一步刺激HPA活性，形成惡性循環[15]。癲癇發作和發作間期癲癇樣放電對下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）的破壞性影響導致的激素失調可能導致癲癇患者的高抑郁率。在抑郁癥中，HPA軸活性紊亂，癲癇患者的皮質醇水平升高，癲癇發作后皮質醇水平進一步升高，皮質醇分泌異常被認為是癲癇和抑郁的共同發病機制。由于糖皮質激素受體可使5HT1A受體mRNA的表達受到強直性抑制，故推測抑郁癥患者5HT1A受體mRNA表達的減少可能是由皮質醇分泌過多引起的。過度皮質醇分泌導致的神經病理學改變包括:扣帶回、眶額皮質、前額葉皮質等神經膠質密度減少和神經元大小變化。此外糖皮質激素水平升高會降低星形膠質細胞的活性，引起過量突觸谷氨酸鹽的積累，誘發癲癇[7]。生長激素缺乏傳統上被認為是一種表現為骨骼生長受損的兒童期疾病，但成年期生長激素缺乏現在被認為與抑郁癥相關，中樞神經系統脈絡叢、海馬、下丘腦、垂體等腦區均存在生長激素的特異性結合位點，補充生長激素已被證明能顯著改善情緒、精力、幸福感和整體生活質量，起到有效的抗抑郁作用。在復雜部分性和全身性癲癇發作后約30分鐘可檢測到催乳素升高，通常用于幫助確定短暫的神經事件是否實際上是癲癇發作[16]。

5 星形膠質細胞及小膠質細胞功能異常

在癲癇患者中星形膠質細胞增生常引起海馬硬化(HS)，進而海馬功能發生障礙，加劇癲癇發作。星形膠質細胞可通過鈉/鉀泵、鈉/鉀/氯共轉運體和鉀離子通道、空間緩沖系統、水通道蛋白4 (AQP4)等調節細胞內外K+濃度，星形膠質細胞功能障礙時，K+在細胞外的異常積聚可導致持續的神經元去極化和過度興奮，誘發癲癇。嘌呤能信號在神經元-膠質細胞和膠質細胞-膠質細胞相互作用中起核心作用，涉及嘌呤能受體的通訊通路功能障礙在重度抑郁癥、癲癇的發病中均有報道。星形膠質細胞釋放的ATP作用于小膠質細胞，使小膠質細胞表達與癲癇相關的P2X7、P2X4和P2Y12受體增多，增加癲癇的發病。其中P2X7受體是一種主要在小膠質細胞表面表達的離子型受體，P2X7受體表達上調可觸發小膠質細胞激活、促進白介素-1分泌、影響γ-氨基丁酸和谷氨酸的釋放，導致持續的神經炎癥，誘導神經元凋亡、丟失，并促進過度興奮，誘發癲癇[17]。小膠質細胞釋放ATP增強星形膠質細胞的Ca2+信號和谷氨酸釋放，增強神經元興奮性。癲癇中星形膠質細胞嘌呤能信號介導的高水平促炎細胞因子，如腫瘤壞死因子α(TNFα)和白細胞介素1β等，使星形膠質細胞釋放Ca2+依賴性谷氨酸增多，通過突觸前NMDA受體增強了海馬齒狀回顆粒細胞的興奮性，繼而增加癲癇的發作[18]。研究表明：予以癲癇共病抑郁大鼠氟西汀治療后，GFAP（星形膠質細胞的特異性標記之一）表達降低，抑郁癥狀改善，提示星形膠質細胞與癲癇共病抑郁的發病關系密切[19]。在癲癇的病理機制中，神經元凋亡、神經元興奮性毒性、小膠質細胞、星形膠質細胞異常增殖激活和炎癥介質等因素之間可能存在相互促進和因果關系[20]。相關抗炎藥物TPPU（1-三氟甲氧基苯基-3-脲）可能有助于改善隨后的自發性復發性癲癇及其并發的抑郁癥[14]。

6 糖代謝異常

腦葡萄糖代謝異常常癲癇及抑郁發作。研究結果顯示，慢性癲癇共病抑郁大鼠大腦海馬、杏仁核、扣帶皮層等腦區中的氟脫氧葡萄糖(18F-FDG)代謝較低，代謝網絡結構廣泛重塑，超同步網絡結構受損，提示大鼠大腦葡萄糖代謝低下與癲癇的發病及抑郁樣行為顯著相關[21]。抑郁癥與肥胖、代謝綜合征和2型糖尿病等引起的葡萄糖調節紊亂密切相關。據統計，12.8-29%的男性和23.8-30.5%的女性糖尿病患者會出現抑郁癥狀[7]。

7 總結

癲癇共病抑郁病情反復發作、惡性進展，給患者精神上、身體上均帶來極大的痛苦，給患者家庭帶來沉重的經濟負擔。但是目前尚無全面有效的治療方法，我們還需要繼續深入研究該病的發病機制，給患者的治療及康復帶來希望。