胸腔積液的良惡性鑒別腫瘤標志物研究進展

許才生，周建榮

(1.贛南醫學院2017 級碩士研究生，江西 贛州 341000；2.贛南醫學院第一附屬醫院，江西 贛州 341000)

0 引言

MPE 是肺部及其他位置的惡性腫瘤轉移至胸膜而導致的常見并發癥[1]，癌性胸腔積液的原因很多，惡病質引起體內蛋白消耗，毛細血管通透性的增加，以及肺部纖維化，導致縱隔淋巴管通道梗阻，淋巴液靜脈壓的增加等等[2,3]。MPE 多是因為惡性腫瘤導致的，男性肺癌發病率高，從而男性MPE 常見于肺癌，而女性中最常見于乳腺癌。約有50%-65%的MPE是由肺癌與乳腺癌轉移引起[4]，全球的惡性腫瘤發病率逐年增加，導致MPE 的發病現狀不容樂觀，相關醫療費用也是不斷提高，給人們的生活帶來沉重的壓力。因此，盡早的診斷及治療變得極其重要。

胸腔積液脫落細胞學檢查、胸膜活檢、胸腔鏡病理活檢是MPE 診斷金標準。但胸膜活檢和脫落細胞檢查的假陰性率高，盡管胸腔鏡檢查陽性率高，是診斷MPE 的一個好方式，但創傷性大、費用高，患者多為老年晚期，體質差，難以耐受，故臨床難以普遍推廣[5]。因此，尋找新的腫瘤標志物來提高MPE 檢出率一直是人們關注的熱點[6-8]。利用大家熟知的腫瘤標志物癌胚抗原(CEA)、細胞角質蛋白19 片段(Cyfra21-1)和神經元特異性烯醇化酶(NSE)檢測在良惡性胸腔積液鑒別中具有一定的參考價值，但各有優劣[9-11]。故探尋新的具有高敏感度和特異度的腫瘤標志物很有價值。近年來國內外臨床上發現了一系列的MPE 診斷標記物，本文就其研究進展做一綜述。

1 RNA 相關標記物

microRNA 是一類由內源基因編碼的長度約為22 個核苷酸的非編碼單鏈RNA 分子，在多種病理生理進程中起作用，具有多種腫瘤的生物標記物功能[12]。多項研究表明，miR-21、miR-29c 及miR-182 在胃癌和食管癌、肺癌、直腸癌、乳腺癌、卵巢癌等多種癌組織與癌旁組織中的表達有明顯差別，在血漿與健康對照組也有明顯差別[13-18]，袁榮霞[19]等的研究表明miR-21、miR-29c、miR-182 和CEA 診斷MPE 的靈敏度及特異度分別為83.1%、85.2%，78.5%、81.5%，83.1%、73.4%，75.4%、71.2%，miR-21、miR-29c、miR-182 三者聯合檢測的靈敏度和特異度為89.2%、87.3%，它們四者聯合檢測的靈敏度及特異度為93.8%、90.2%，胸腔積液中腫瘤標志物miR-21、miR-29c 和miR-182 作為MPE 臨床診斷具有重要價值。

2 SP70 抗原

有研究表明，SP70 在非小細胞癌的診斷中靈敏度和特異度都高[20]，臨床上用于良惡性胸腔積液的鑒別具有重要參考價值[21]，張丹華[22]等的研究發現SP70 在MPE 鑒別診斷中的靈敏度、特異度分別為 70.0%、88.0%，提示SP70 抗原用于MPE 鑒別診斷具有較大的診斷價值，而且檢測方法無創、簡單，臨床可以推廣，聯合常規腫瘤標志物，能有效提高MPE 的檢出率。

3 可溶性協同刺激分子

B7-H4 是一種跨膜蛋白，主要通過結合活化T 細胞的相關受體，導致細胞周期阻滯，減少細胞增殖等調控機制來抑制T 細胞的作用，從而參與腫瘤的免疫抑制與耐受。有研究表明，與良性胸腔積液相比，B7-H4 在MPE 中的表達異常增高，其診斷MPE 的靈敏度高達92%，特異度為83.3%[23]，后續研究亦證實了B7-H4 的診斷價值，故聯合檢測協同刺激分子B7-H4 與CEA、Cyfra21-1、NSE，能讓MPE 檢測更加準確[24]。

4 人附睪蛋白4

人附睪蛋白4(human epididymis protein 4，HE4)是一個用于卵巢癌早期檢出的常見腫瘤標志物，HE4 在卵巢癌[25]中呈高表達狀態。研究表明，HE4 在肺癌[2,27]、乳腺癌[28]和移行細胞癌[29]等多種腫瘤組織中呈較高水平的表達。血清HE4 在肺癌的診斷中具有一定意義，可用于肺癌的早期輔助診斷[30]，李安平[31]等的研究表明HE4 在MPE 的診斷中靈敏度為76.4%，特異度為87.5%，AUC 為0.864；提示HE4 有可能為診斷MPE 的一個有價值的標志物。

5 活性氧物種調節因子1

活性氧物種調節因子1(ROMO1)是一種線粒體膜蛋白，其功能主要是調節體細胞內活性氧的產生，抵抗細菌感染等，研究提示在多種惡性腫瘤組織中ROMO1 的表達都很高。Chen 等的研究表明ROMO1 在MPE 鑒別診斷的靈敏度為61.54%，特異度為82.00%[32];Lee 等發現ROMO1 在肺癌引起的MPE 的靈敏度為73.8%特異度為84.1%[33]，提示ROMO1用于MPE 的鑒別診斷具有重要參考價值，聯合檢測CEA、Cyfra21-1、NSE，能有效提高MPE 的診斷率。

6 泛素樣含PHD 和環指域蛋白1

泛素樣含PHD 和環指域蛋白1(UHRF1)是編碼環指結構E3 泛素化連接酶的亞家族成員，其功能主要是維持DNA 甲基化[34]，腫瘤的發生發展主要通過表觀遺傳的失調來實現，而UHRF1 在表觀遺傳中起主導作用[35]，UHRF1 在肺癌、乳腺癌、肝癌等多種癌組織中都表達異常增高[36-39]，它主要的功能是維持腫瘤抑制基因的高甲基化，從而抑制腫瘤抑制基因的表達，導致腫瘤的侵襲、轉移[40]；同時有研究表明，通過抑制UHRF1 在腫瘤細胞中的表達可抑制腫瘤細胞增殖、轉移和侵襲[41]，這更加證實了UHRF1 在腫瘤的增殖、轉移和侵襲過程中起著重大作用。而關于UHRF1 在胸腔積液的表達卻鮮有報道，王小燕[42]關于UHRF1 在良惡性胸腔積液的鑒別診斷價值中的研究提示：肺癌患者UHRF1 的表達水平明顯高于良性腫瘤及健康對照組患者，差異有統計學意義，良性病變組中結核性胸腔積液UHRF1 表達情況與炎性胸腔積液相比，無明顯差別，差異無統計學意義，提示UHRF1 是診斷良惡性胸腔積液的一個新的腫瘤標志物。

7 展望

隨著對腫瘤相關標志物的研究推進，越來越多MPE 相關標志物被發現，診斷的敏感度及特異度也越來越高。但還存在很多局限性：(1)多數腫瘤標志物或潛在標志物因技術和費用等原因，臨床數據仍較少，沒有大規模數據統計，其臨床價值、可行性和準確度有待商榷；(2)真正能應用于臨床中的腫瘤標志物仍較少，且沒有絕對特異度監測指標；(3)盡管多項腫瘤標志物聯合已被證實可提高MPE 診斷的敏感度和特異度，但具體哪幾項標志物聯合診斷價值最大仍無定論，且聯合應用于良、惡性胸腔積液鑒別診斷至今無法達到診斷惡性腫瘤的理想效果。即使腫瘤標志物存在一些局限，但從臨床實踐及理論研究中可以看出，其在良、惡性胸腔積液中的鑒別診斷中仍具有不可小覷的意義