炎癥性腸病特殊人群生物制劑治療現狀

翟自鵬 ，李葉茂 ，葉玉偉 ，王玉平 ，郭慶紅

1蘭州大學第一臨床醫學院，蘭州730000；2蘭州大學第一醫院消化科

炎癥性腸?。↖BD）主要包括克羅恩病、潰瘍性結腸炎，是一種由遺傳易感性、免疫反應、腸道微生物群、環境因素相互作用導致的疾病。以上因素導致了腸上皮屏障的破壞、腸道通透性的增加和免疫細胞的浸潤［1］。臨床應用免疫抑制劑、美沙拉嗪、皮質類固醇治療IBD效果并未令人滿意。生物制劑治療IBD的效果及安全性得到臨床證實，但大多數研究納入的患者為普通人群。本文對生物制劑在IBD特殊人群中的應用作一綜述。

1 抗腫瘤壞死因子α（TNF-α）

1.1 英夫利昔單抗（IFX） IFX是一種嵌合的免疫球蛋白G1（IgG1）單克隆抗體，通過結合腫瘤壞死因子α中和其生物活性。IFX的單劑量誘導試驗顯示，與安慰劑相比，接受IFX治療的中重度克羅恩病患者的臨床緩解率和有效率明顯升高；IFX在誘導和維持中度至重度活動性潰瘍性結腸炎時明顯獲益［2］。在美國、加拿大、歐盟和日本，IFX已被批準用于6歲以上經常規治療無效的中重度潰瘍性結腸炎兒童。有研究表明，兒童期發病的潰瘍性結腸炎占所有潰瘍性結腸炎的15%～20%［3］；與成人發病的潰瘍性結腸炎相比，兒童患者疾病程度更嚴重、累及范圍更廣。兒童患嚴重結腸炎的風險很高，對皮質類固醇治療無效，往往需要生物制劑的干預，但其長期療效和安全性尚未得到很好的評估。與青春期晚期相比，英利昔單抗用可改善青春期早期克羅恩病患兒的生長障礙。由于研究人群的限制，結果可能無法推廣到其他地區與人群［4］。

IFX作為一種IgG1抗體，通過主動轉運穿過胎盤。主動轉運開始于妊娠中期，隨著妊娠的進展，活性增加，在妊娠的前3個月，轉移較少。IFX藥物濃度在妊娠期間增加，增量很少，但表明IFX的清除率在妊娠期略有降低［5］，妊娠期間使用IFX的患者所生育的嬰兒，藥物清除時間比阿達木單抗（ADA）更長。為了避免新生兒在子宮內的暴露，有人建議在妊娠中期或晚期停用IFX。研究發現，在妊娠第25周之前并保持緩解的患者中停用TNF，與持續治療至第30周的患者相比，新生兒出生結局和妊娠期婦女的疾病復發率無差異［6］。法國的一項研究發現，在第24周之后維持TNF治療不會增加產婦發生并發癥的風險，相反中斷治療會增加IBD復發的風險［7］?？紤]到停藥后疾病復發的潛在風險，IFX不應因母乳喂養而停藥，母乳喂養的決定不應取決于母親是否接受IFX治療。

1.2 ADA ADA是一種完全人源化的TNF-α重組IgG1單克隆抗體，在誘導和維持成人中重度克羅恩病和潰瘍性結腸炎患者的緩解方面有效，同樣在誘導和維持兒童中重度活動性克羅恩病的緩解方面也同樣有效?；仡櫺匝芯吭u估了IBD患兒接受3～6個月治療后對ADA的反應，2/3潰瘍性結腸炎患者對治療反應良好，大約1/3克羅恩病患兒有生長障礙和青春期延遲［8］，約85%的兒童會表現出身高延遲，其中約60%的兒童青春期前未達到正常身高，而ADA可使克羅恩病患兒的生長延遲得到改善，尤其在第4周對誘導治療有早期反應的患兒，其生長延遲改善更加明顯［9］。

IFX、ADA已在妊娠背景下進行了廣泛研究，TNF-α在妊娠中晚期會轉移至胎盤，這種現象并未使胎兒先天性異?；蛩劳雎试黾?，轉移至母乳中的小劑量藥物會被嬰兒的消化系統蛋白水解，尚無長短期不良反應的報道。有研究表明，暴露于ADA的妊娠期婦女中抽取新生兒或臍帶血中的ADA濃度高于妊娠期婦女，而且出生后11周內均可檢測到。與IFX不同，ADA水平在妊娠期間保持穩定，使用ADA的孕婦自然流產、先天性疾病或早產的風險未增加［10-11］。

使用ADA單一治療的患者惡性腫瘤發病率并不比普通人群高，但與免疫調節劑聯合使用時與非黑色素瘤皮膚癌和其他癌癥的風險增加有關［12］。潰瘍性結腸炎患者對ADA的耐受性良好，總體不良事件的發生率較低［13］。

1.3 戈利木單抗（Golimumab） Golimumab是人源化TNF-α抗體的重組Fab片段，缺乏其他TNF-α單克隆抗體的Fc成分，因此不會誘導補體激活、抗體依賴性細胞毒性或凋亡。其在誘導和維持中重度潰瘍性結腸炎患者的臨床反應、緩解和黏膜愈合方面療效顯著［14］。關于Golimumab在兒童、老年及妊娠期間的數據僅限于個案報道，臨床研究很少。

2 抗黏附分子

維多利珠單抗（VDZ）是一種抗α4β7整合素的人源化單克隆IgG1抗體，能選擇性地抑制腸內淋巴細胞的轉運，從而避免不必要的全身不良反應。VDZ的有效性和安全性已在患有中重度潰瘍性結腸炎成年患者中進行了評估［15］。多項研究表明，VDZ在誘導和維持兒童IBD緩解有效，且安全性高［16-17］。一項來自奧地利隊列研究表明，對于無反應、不耐受或對其他治療無效的IBD兒童，VDZ是一種有效的治療方法，而且VDZ似乎對兒童潰瘍性結腸炎比克羅恩病更有效［18］。

VDZ因其腸道選擇性作用，對使用免疫抑制的情況下伴有嚴重感染和惡性腫瘤風險增加的老年患者，是不錯的選擇。有研究表明，與年輕人相比，盡管有更多的老年患者在使用VDZ時需要手術治療，但是差異無統計學意義，兩組之間與維多單抗相關的不良反應也相似［19］。由此可看出VDZ在老年IBD患者中的療效和安全性值得信賴。

研究結果顯示，VDZ與TNF相比在妊娠期的流產率、胎齡和胎兒出生時的體質量以及Apgar評分無差異，在出生后的第1年里，嬰兒的感染風險在各組之間無顯著差異。在VDZ、TNF、未使用生物制劑治療三組中死胎比例都很低，且不良妊娠結局的風險相似［20］。多項研究表明，VDZ通過胎盤轉移量少于IFX和ADA［21］，在子宮內檢測發現，暴露于VDZ的胎兒藥物濃度低于母體，并在16周或更早時就會被清除［5］。無論是否使用了治療IBD的藥物，在整個妊娠期間疾病的緩解是獲得良好妊娠結局的最重要因素。

3 抗白細胞介素12/23（IL-12/23）

優特克單抗（UST）是一種靶向IL-12和IL-23 p40亞單位的人單克隆抗體，最初用于銀屑病的治療，后來發現其在誘導中重度活動性克羅恩病緩解有效。關于優特克諾在兒童IBD有關方面的報告很少，來自日本一家兒童醫院的報道顯示，在使用優特克諾的第26周、52周、1年內無類固醇的臨床緩解率分別為59%、50%、70%［22］。值得注意的是，10歲以下兒童對優特克諾的反應不如年齡較大的兒童，且失敗率較高［23］。另一項隊列研究中的52例患兒中有2例（3.8%）出現了UST輸液反應，但使用類固醇和腎上腺素治療后，仍能夠繼續接受治療。由于該隊列中有81%的患者之前使用過生物治療且治療失敗，并未發現UST聯合其他免疫調節劑會提高患者的臨床緩解率［24］。在UST開始時聯合使用免疫調節劑，在第3個月時的臨床獲益率增加，但在長期療效隨訪中該優勢并未體現［25］。由于缺乏相關數據證明同時使用免疫調節劑的優越性，以及與硫嘌呤聯合治療相關的安全性問題，因此UST單藥治療對兒童可能是最優選。

關于妊娠期間使用優特克諾的安全性及有效性的報告很少，對妊娠結局產生的不良反應并不清楚。在治療風濕免疫系統疾病時，只有在其他已知藥物無效的情況下，才在妊娠期間使用該藥。

4 Janus激酶（JAK）拮抗劑

托法替尼（Tofacitinib）是一種口服JAK1抑制劑，曾被批準用于治療幾種自身免疫性疾?。ò愶L濕性關節炎和銀屑?。?。在中重度活動性潰瘍性結腸炎的誘導和維持緩解方面的療效也得到證實。在使用Tofacitinib的患者與普通人群的隨機對照試驗中，兩組妊娠和新生兒的結局相似［26-27］。由于缺乏Tofacitinib在妊娠人群中的研究，因此在妊娠和哺乳期使用Tofacitinib尚未得到充分評估；然而在動物研究中發現了潛在風險，在進一步研究證明其安全性之前，應避免使用。

IFX和ADA治療兒童克羅恩病和IFX治療兒童潰瘍性結腸炎的療效已得到證實。雖然TNF療效有目共睹，但不良反應也是必須面對的挑戰，如結核病、銀屑病樣皮膚病變以及輸注或注射部位反應。一項關于兒童回顧性隊列研究表明，7.7%的患兒使用TNF時出現了谷丙轉氨酶升高［28］，但大多數谷丙轉氨酶升高是輕度和短暫的，并沒有明確指出TNF會導致自身免疫性肝炎的證據，在成人研究報告中使用TNF后谷丙轉氨酶升高率為6%～8%［29］。有研究報告了2例IFX治療的兒童潰瘍性結腸炎患者，其肝臟活檢顯示為自身免疫性肝炎，其肝酶在停藥后恢復正常［30］，其中1例患者已存在原發性肝細胞癌，這很難解釋肝損傷和IFX之間的關系，且其他患者并未檢測出陽性的自身抗體。

隨著全球人均壽命的延長和IBD發病率的增加，老年IBD患者不斷增加［31］。淋巴瘤病史和機會性感染是老年IBD患者中停用硫嘌呤和TNF的最常見情況。TNF在老年患者中的安全性存在爭議，可能會影響這一特定年齡組的治療選擇。有研究表明第一次使用TNF藥物的老年患者顯示出較高的治療失敗率，以及較高的嚴重不良事件和嚴重感染發生率［32］。一項意大利多中心隊列研究顯示，在接受TNF治療的65歲以上患者中，11%出現嚴重感染，10%死亡，相比之下，在65歲以下患者中分別只有2.6%和1%［33］。高齡是潰瘍性結腸炎機會性感染和不良事件的獨立危險因素。

越來越多的研究表明生物制劑的安全性和有效性，在治療時應充分考慮到兒童未來的長期病史，目前關于兒童的長期隨訪較少，無法獲取足夠的證據去明確長期用藥的安全性。共病、多藥、惡性腫瘤和感染使老年患者的治療變得復雜，因此需要更多的前瞻性數據來更好地明確老年患者的生物治療的有效性和安全性，從而指導老年IBD的治療。妊娠期間的用藥更應該體現出個體化的治療，雖然藥物可以在妊娠中、晚期穿過胎盤，但尚未發現不良的妊娠結局。