腦自發性神經振蕩低頻振幅表征腦功能網絡靜息態信息流

孟靜 ，劉子涵 ，李銳 *

（1.中國科學院心理健康重點實驗室（中國科學院心理研究所），北京100101；2.中國科學院大學心理學系，北京100049；3.北京印刷學院印刷與包裝工程學院，北京102600）

人腦是自然界屈指可數的復雜系統，探索腦的運作機理是當前腦科學研究的熱點。磁共振成像（MRI）等神經影像技術的發展為研究腦結構及其功能活動，進而理解人類語言、感覺、認知和情緒等奠定了基礎［1］。

靜息態功能磁共振成像（RS-fMRI）是指被試在清醒（通常閉眼）、不執行特定任務也不接受外界特定刺激時獲取其腦神經自發性活動信號。自1995年由BISWAL等［2］提出以來，RS-fMRI因實驗設計簡單、操作簡便、重復性好等在腦功能和神經精神疾病病理機制研究中獲得重要應用［3］。靜息態腦功能研究方法主要包括以低頻振幅（amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF）和局部一致性等為代表的功能分離研究和以相關分析和獨立成分分析等為代表的功能整合研究［4］。其中，ALFF是指自發性腦神經活動在低頻段的振幅分量，由ZANG等［5］于2007年提出，其具有較高重測信度，成為衡量腦功能活動的一項基礎性指標，已應用于認知發展、認知功能障礙、抑郁癥、精神分裂癥、阿爾茲海默癥等腦認知和疾病研究［6-7］。作為功能分離的代表性研究方法，通常認為ALFF僅反映腦區局部的神經振蕩和功能情況，并不體現腦區間的連接或信息交換［4］。

2016年，COLE等［8］在研究信息流模型時發現，個體在執行認知任務時，腦區的激活強度可由腦網絡內其他腦區的激活強度與到該腦區的功能連接（FC）強度通過加權求和進行預測，提示任務狀態下腦區的激活不僅反映腦區局部的神經信息處理，也反映全腦網絡內腦區信息交互的結果。2018年，TOMASI等［9］研究了執行任務過程中腦區激活強度與功能連接密度的關系，發現二者存在線性相關性，且任務引起的ALFF變化與FC的密度變化高度相關，認為任務激活、FC和ALFF間或許存在同“源”關系?；谶@些研究結果，筆者推測靜息態腦區的ALFF除表征局部腦區的功能活動外，可能也表征腦區間連接網絡的信息交換，即腦區的ALFF包含腦網絡內其他腦區通過FC通路傳遞信息。

本研究將 COLE 等［8］的活動信息流（activity flow，AF）概念擴展至靜息態，對來自于人腦功能連接組計劃中的197名被試的RS-fMRI數據進行研究，利用統計學方法在全腦160個腦區層面和默認網絡（default-mode network，DMN）腦區層面評估ALFF與AF之間的相關性，通過AF預測ALFF，間接證明靜息態下自發性腦神經活動在腦區間的傳遞、流動，即功能整合特性。

1 材料與方法

1.1 一般資料及數據預處理

將國際神經影像數據共享平臺千人腦功能連接組計劃中的“Beijing_Zang”樣本數據（http：//fcon_1000.projects.nitrc.org）作為研究對象，該數據包含197名被試信息，其中，男性76名，女性121名，年齡在（21.17±1.83）歲，均為右利手。用3T西門子磁共振掃描儀采集被試閉眼時的數據，主要掃描參數為 TR=2 s，層數=33，時間點數=225。

用軟件 SPM12（https：//www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software/spm12） 和 DPABI（http：//www.rfmri.org/dpabi）對數據進行批量預處理。主要步驟為時間配準、對齊、空間標準化、空間重采樣（3 mm×3 mm×3 mm）、高斯核（FWHM=6 mm）空間平滑、消除白質和腦脊液、線性漂移等協變量、帶通濾波（0.01～0.08 Hz）等。所有被試頭動均小于2 mm或2°。

1.2 低頻振幅（ALFF）和功能連接（FC）

用DPABI軟件處理。ALFF和FC的提取均基于Dosenbach的160個感興趣區［10］。計算各腦區在0.01～0.08 Hz頻段內的所有體素頻域值（經傅里葉變換）開方后的均值，得到腦區的ALFF［5］。文中，功能連接采用相關性分析和多元回歸分析2種方法計算：相關性分析方法，計算各腦區時間序列（腦區內體素時間序列的平均）間的Pearson相關性，經Fisher Z變換得到腦區間FC；多元回歸分析方法，將每個目標腦區的時間序列作為因變量，并將其他剩余腦區的時間序列作為自變量，計算回歸系數β，將其作為FC的預測值。由于回歸系數能更直觀地反映不同區域間的相互作用關系，因此，本文也使用回歸方法對FC進行估計。

1.3 活動信息流（AF）

參考COLE等［8］對AF的定義，量化ALFF、FC和AF之間的關系，用ALFF量化“平均激活水平”，如圖1所示，圖1中，各節點表示腦區，Ai為該腦區的ALFF分量，用顏色深淺區分腦區ALFF值的大??；Fij為該腦區到目標腦區的FC，節點間連線的粗細表示腦區間FC的強弱，越粗強度越強。

圖1 AF計算示意Fig.1 Diagram for modelling AF

使用其他腦區的ALFF與其他腦區到目標腦區FC的加權和估計每一個目標腦區所接受的來自其他腦區的AF，計算式為

其中，Pj為目標腦區的AF估計值，Ai為其他腦區的ALFF分量，Fij為其他腦區到該腦區的FC，i索引了除本腦區外的其他159個腦區，V為腦區集合。

考慮 FC很強的腦區，ALFF也可能很高［11］，為消除FC帶來的干擾，作為對照，引入連接度總和（connectivity summation，CS），并將其定義為其他腦區到該腦區FC的算術和，計算式為

其中，Qj為該區域的CS估計值，Fij，i和V同式（1）。

如果AF與ALFF的相關性大于CS與ALFF的相關性，則進一步證實ALFF在FC通路上傳播，即每個腦區的ALFF中包含其他腦區的ALFF通過靜息態FC傳遞信息。

考慮噪聲對FC的影響，在上述數據處理的基礎上，增加對FC的操控，劃定FC的閾值k，依次將FC強度小于k的數值設置為零（k分別取0.1，0.2，0.3，0.4和0.5），過濾FC，重復上述步驟。

1.4 統計學分析

基于MATLAB進行統計學分析。為評估各腦區ALFF與AF之間的關系，對AF和ALFF進行Pearson相關性分析，以驗證每個感興趣區的ALFF是否包含其他腦區通過FC傳遞信息。作為對照，對CS和ALFF也進行Pearson相關性分析，并通過Fisher Z檢驗［12］比較 AF和 CS與 ALFF 的相關性（p＜0.05）。

2 結 果

2.1 基于全腦層面驗證AF對目標腦區ALFF的預測

基于COLE等［8］的AF模型，模擬自發神經活動在FC通路上傳播的AF預測目標腦區的ALFF。用Pearson相關性分析方法計算FC和AF，如圖2所示，在全腦（160個腦區）層面，AF與ALFF存在高度相關性（r=0.333 5，p＜0.000 01），與假設一致，CS與ALFF不相關（r=0.141 3，p=0.074 8），其相關性顯著低于前者（Fisher Z檢驗，z=8.057，p＜0.001）。

通過操縱FC的閾值k，得到不同閾值下AF和CS與ALFF的相關性，如表1所示，隨著k的增加，AF與ALFF的相關性不斷提高，因此，消除噪聲對FC的影響可改善AF對ALFF的預測效果。在不同閾值下，AF與ALFF的相關性均顯著高于CS與ALFF的相關性，進一步證實自發性神經活動在FC通路上傳遞信息。

圖2 全腦層面ALFF分布模式與AF（a）和CS（b）分布模式的空間相關性Fig.2 Spatial correlation of ALFF pattern with AF（a）and CS（b）patterns in the brain-wide

表1 全腦不同FC閾值下AF與ALFF的相關性和CS與ALFF的相關性比較Table 1 Comparison of the brain-wide spatial correlation of ALFF with AF and CS under different FC thresholds

2.2 基于DMN腦區層面驗證AF對目標腦區ALFF的預測

考慮DMN腦區層面下的ALFF高于全腦均值［13］，且DMN腦區在靜息態下比在認知任務負荷下的神經活動更活躍［14］，DMN是負責靜息態下整合全腦信息的關鍵網絡［15］，本研究用DMN腦區再次對假設進行驗證，結果見表2。由表2知，DMN腦區的ALFF分布與160個腦區匯聚到DMN的AF分布顯著相關，與全腦層面的結果一致。

表2 DMN腦區不同FC閾值下AF與ALFF的相關性和CS與ALFF的相關性比較Table 2 Comparison of the spatial correlation of ALFF with Pearson correlation-based AF and CS under different FC thresholds in the DMN

2.3 通過多元回歸改進AF預測目標腦區ALFF

在對RS-fMRI進行FC分析時，大多采用線性相關系數估計FC，但考慮用線性相關系數估計的FC不僅包含區域之間獨立的相關關系，還包含通過第三區域傳遞的信號，而多元回歸是基于多個變量對單個變量進行預測的標準度量，可反映區域之間的FC關系，且使計算目標AF更加精準。本文采用標準多元線性回歸（MATLAB中的regstats函數）系數對FC估計進行改進，并在全腦層面和DMN腦區層面用經多元回歸改進后的AF預測目標腦區的ALFF，如圖3所示，在全腦層面，AF與ALFF高度相關（r=0.940 6，p＜0.000 01），預測效果明顯好于用線性相關系數估計FC時的預測效果（r=0.333 5，p＜0.000 01），改進后AF與ALFF的相關性顯著高于改進前的相關性（FisherZ檢驗，z=15.769，p＜0.001 00）。用多元回歸分析方法估計的CS與ALFF也呈高相關性（r=0.661 8，p＜0.000 01），但顯著低于AF與ALFF的相關性（FisherZ檢驗，z=12.917，p＜0.001 00）。

如圖4所示，在DMN腦區層面，AF與ALFF高度相關（r=0.955 8，p＜0.000 01），預測效果也明顯好于用線性相關系數估計FC時的預測效果（r=0.416 8，p=0.014 2），改進后，AF與 ALFF 的相關性顯著高于改進前的相關性（FisherZ檢驗，z=7.083，p＜0.001 00）。CS與 ALFF也高度相關（r=0.7873，p＜0.000 01），其相關性同樣顯著低于AF與ALFF的相關性（FisherZ檢驗，z=4.933，p＜0.001 00），與全腦層面基本一致。

為更直觀地展示多元回歸改進FC估計后的預測效果，繪制了ALFF、相關性分析方法下的AF和多元回歸分析方法下的AF在全腦的分布圖，如圖5所示。圖5中，每個節點表示一個腦區，節點的大小與ALFF或AF強度有關，強度越強，節點越大，不同的節點顏色表示不同的網絡，其中紅色表示DMN?？梢钥闯?，基于多元回歸分析方法的AF（見圖5（c））相比基于相關性分析方法的AF（見圖5（b）），其分布與ALFF（見圖5（a））的一致性更高。

圖3 用多元回歸改進后全腦層面AF（a）和CS（b）系數對比圖Fig.3 Spatial correlation of ALFF pattern with multiple regression-based AF（a）and CS（b）patterns in the brain-wide

圖4 用多元回歸改進后DMN腦區層面AF（a）和CS（b）系數對比圖Fig.4 Spatial correlation of ALFF pattern with multiple regression-based AF（a）and CS（b）patterns in the DMN

圖5 低頻振幅（a）、基于相關性分析方法的活動流（b）和基于回歸分析方法的活動流（c）在160個腦區的分布圖譜（軸狀位）Fig.5 Axial demonstration of the maps of the ALFF（a），correlation-based AF（b），and regression-based AF（c）patterns in 160 ROIs

3 討 論

已有研究表明，ALFF與FC（或FC強度）和任務激活密度存在一定的統計相關性，揭示ALFF、FC和“任務激活”具有一定的神經生理相關性［8-9，11，16］。猜測 ALFF 指標可能不僅代表腦區或體素的局部特征，還包含其他腦區通過FC通路傳遞的信息，反映腦網絡內腦區間的神經信息交互。通過ALFF和FC量化的AF預測全腦層面的ALFF，進而驗證靜息態下腦區的自發性神經振蕩體現腦網絡內各腦區間的信息交互。

在基本假設的基礎上，加入對FC的噪聲消除處理，如果腦區的靜息態神經活動確實沿FC通路進行傳遞，對FC的噪聲進行過濾可提高AF對ALFF的預測準確率。結果表明，增加FC的閾值可提高預測準確率，進一步證實自發性神經活動在FC通路上進行了信息傳遞。

同時，對DMN腦區層面AF和ALFF之間相關性的研究證實，ALFF較為顯著的區域集中在DMN［16］，且ALFF與FC密度的總體空間分布也在DMN腦區層面存在相關性［11］。在本研究中，AF在DMN腦區層面對ALFF的預測結果與在全腦層面的預測結果高度一致，對全腦和DMN腦區2個層面的研究表明，ALFF不只反映腦區的局部“振蕩”，也反映通過FC通路實現的腦區間跨越式交互的結果；不只體現功能分離的特征量，也在一定程度上體現功能整合。提示在后續研究中，尤其是在將ALFF作為局部腦區特征指標進行認知或疾病等研究時，應考慮包含功能整合特性，以更精準地標記特征區域。

最后，用多元回歸方法估計RS-fMRI中的FC，改善了AF對目標腦區ALFF的預測。與假設一致，在全腦和DMN腦區2個層面，用多元回歸分析方法估計FC，其預測準確率有所提高，證明多元回歸分析方法可隔離區域之間的影響，提高AF對目標腦區ALFF的預測精度。

本文用ALFF和FC的加權量定義的AF模型能夠體現自發性神經振蕩在腦網絡內的信息交互，將這一概念應用于功能整合分析，有助于對腦自發活動和工作機理的理解。同時，探索AF與認知、情緒等心理行為特征的關系，應用AF模型進行認知過程或腦疾病病理機制的研究是未來研究的方向。本研究亦存在一定的局限性，研究中采用的FC不能估計腦區間的因果關系或影響作用關系，因此，基于FC的AF不能體現各腦區間AF的傳輸方向對結果的影響。后續研究可采用Granger因果分析［17］等有向連接分析方法對AF模型進行擴展研究。

4 結 論

研究發現，靜息態下腦區的自發性神經振蕩低頻振幅（ALFF）體現腦區在FC通路上的信息交互。通過由ALFF與FC的加權和估計的AF可以預測ALFF的分布模式，用多元回歸估計FC可改善預測效果。