和血柔肝方治療慢性乙型肝炎肝纖維化肝郁脾虛證的臨床研究

范靈芝 郭峰 趙年欣

摘要：目的?觀察和血柔肝方治療慢性乙型病毒性肝炎肝纖維化肝郁脾虛證的有效性和安全性。方法?納入慢乙肝肝纖維化患者60例，且瞬時彈性成像肝臟硬度值（LSM）≥F2，中醫辨證屬肝郁脾虛證，按照患者意愿分為對照組（恩替卡韋單藥）和治療組（恩替卡韋聯合和血柔肝方），在治療24周后，記錄患者治療前后瞬時彈性成像肝臟硬度值（LSM）、天冬氨酸氨基轉移酶和血小板比率指數（APRI）、基于4因子的纖維化指數（FIB-4）以及血常規、肝功、腎功等指標的變化，同時進行中醫癥狀評分。結果?治療組和對照組的總有效率分別為86.67%和60.00%，2組比較，有顯著性差異（P<0.05）;治療后，2組中醫癥狀總積分較治療前下降（P<0.05），且治療組的降低幅度優于對照組（P<0.05）;治療后2組肝纖維化指標LSM、FIB-4、APRI較治療前降低（P<0.05），其中LSM、APRI的降低幅度顯著優于對照組（P<0.05）。結論?和血柔肝方治療肝郁脾虛型慢性乙型肝炎肝纖維化有良好的有效性和安全性。

關鍵詞：和血柔肝方;慢性乙型病毒性肝炎;肝纖維化;肝郁脾虛

中圖分類號：R575.1?文獻標志碼：B?文章編號：1007-2349（2020）10-0054-04

肝纖維化（HF）是肝炎發展至肝硬化的必經過程，是指各種損傷因素，包括：感染、代謝、自身免疫性等的刺激導致了肝星狀細胞（HSC）的活化，使HSC由儲脂細胞轉分化為肌成纖維細胞，進而使細胞外基質（ECM）沉積，肝纖維化進展，甚至發生肝硬化[1]。臨床上進而可引發肝衰竭、肝癌等嚴重并發癥。在全球，由乙肝病毒感染引起肝硬化和肝癌患者的比例為30%和45%[2-3]，我國此數據為60%和80%[4]，且慢性乙型肝炎（CHB）肝纖維化的發生率為59.36%[5]，故對CHB肝纖維化進行早期診斷及干預尤為重要。

慢性乙型肝炎的核心治療是抗病毒，通過核苷類藥物抑制HBV DNA復制，減輕肝臟炎癥，間接減速肝纖維化進展，降低肝硬化、肝癌的發生率[6]。臨床中單用抗病毒治療慢性乙型肝炎，雖然部分患者的病毒已經得到很好控制，卻不能完全改善肝臟纖維化程度，甚至有部分患者肝臟組織學仍在進展[7]。肝纖維化機制復雜，西藥抗肝纖維化療效并不理想，許多循證醫學證據表明中醫藥在治療肝纖維化方面療效肯定[8-9]。目前許多中藥復方抗肝纖維化療效研究卻只停留在動物實驗研究上，未進行臨床療效觀察。故還需進行更多關于中醫復方抗肝纖維化的臨床研究來為抗肝纖維化提供新思路、新方法。

和血柔肝方由柴胡10 g，黨參15 g，當歸10 g，白芍10 g，丹參10 g，茯苓10 g，香附10 g，白術10 g，鱉甲15 g，穿山甲6 g組成，為治療肝纖維化肝郁脾虛證型應用多年、行之有效的驗方，始終以“和血柔肝、疏肝健脾”為法則，注重養肝陰、和肝血。因此，筆者設計了對照研究，對慢性乙型肝炎肝纖維化（肝郁脾虛證）患者采用恩替卡韋聯合和血柔肝方、單用恩替卡韋兩種治療方案進行臨床觀察?，F報道如下。

1?資料與方法

1.1?一般資料?本研究共收集慢性乙型肝炎患者67例，治療組35例，對照組32例;按照剔除、脫落標準，最終符合本研究方案最終納入治療組30例：男21例，女9例;平均年齡（47.53±8.31）歲。對照組30例;男20例，女10例;平均年齡為（50.00±9.31）歲。2組一般資料比較差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

1.2?診斷標準

1.2.1?西醫診斷標準?參照我國發布的《2015年版慢性乙型肝炎診療指南》，慢性乙型肝炎是乙型肝炎病毒持續感染引起的肝臟慢性炎癥的疾病?？煞譃镠BeAg陽性CHB患者和HBeAg陰性CHB患者。（1）HBeAg陽性CHB：血清HBeAg，HBsAg，HBV DNA陽性，ALT持續或反復異常，或肝組織學檢查有肝炎病變。（2）HBeAg陰性CHB：血清HBeAg持續陰性，HBsAg，HBV DNA陽性，ALT持續或反復異常，或肝組織學檢查有肝炎病變。

1.2.2?中醫肝郁脾虛證辨證標準?參照《中藥新藥臨床研究指導原則（2002版試行）》。主癥：脅肋刺痛，食后腹脹或腹脹午后加重，倦怠乏力，食欲不振，大便稀溏或時溏時干。次癥：惡心噯氣，煩躁易怒，時時太息，神疲懶言，舌質淡，脈弦或弦緩。（具備以上主癥3項（胃脘或脅肋脹痛）必備，或主癥2項（胃脘或脅肋脹痛必備），次癥2項，由2名副主任醫師診斷。）

1.3?納入標準?（1）根據目前中國指南定義的CHB初治或經治，且瞬時彈性成像肝臟硬度值≥F2的肝郁脾虛型患者。（2）≥18歲，且≤70歲。（3）HBeAg陽性或陰性的慢性乙型肝炎患者。（4）同意參加該項研究的患者。

1.4?排除標準?（1）排除共感染丙型肝炎病毒（HCV）或其他病毒性肝炎;（2）排除在入選階段，患有肝硬化失代償期、肝細胞癌，或其他惡性腫瘤的患者。（3）排除脂肪肝、自身免疫性肝病、膽汁淤積性肝硬化和遺傳代謝性肝病等非慢性乙型肝炎的相關肝臟疾病。（4）排除患有慢性乙型肝炎的已被證實懷孕的婦女。

1.5?剔除、脫落標準

1.5.1?剔除標準?（1）本研究過程中因患者依從性差，未按規定用藥，予以剔除。（2）因病情需要必須修改治療方案等，予以剔除。（3）對和血柔肝方或“恩替卡韋”有過敏反應或不能耐受治療者，予以剔除。

1.5.2?脫落標準?（1）隨訪期間因客觀原因未完成觀察周期，例如：外出務工，電話隨訪無后續檢查結果，視為脫落。（2）患者中途自愿退出本研究，視為脫落。

1.6?治療方法

1.6.1?治療組?恩替卡韋0.5 mg/日，qd;給予和血柔肝方免煎沖劑，日1劑，早晚飯后30 min～1 h，溫水各200 mL沖服。

1.6.2?對照組?恩替卡韋片0.5 mg/日，qd。

2組療程均為24周。（1）觀察期間，禁止使用其他治療CHB的中藥、西藥，禁止進行與本病治療相關的其他治療。（2）合并疾病所必須繼服的藥物或其他治療，記錄名稱、用量、頻次和時間等。

1.6.3?檢測方法?采用無錫海斯凱爾醫學技術有限公司FibroTouch-B，型號FT-002-021，選擇右側腋前線至腋中線7、8肋間或第8、9肋間，連續有效檢測10次，取中位數為最終測定結果，并以肝臟硬度值（Kpa）表示，FibroTouch LSM分級標準：F0～F1：<7.3 Kpa;F2：7.3～9.7 Kpa;F2～F3：9.7～12.4 Kpa;F3～F4：12.4～17.5 Kpa;F4：>17.5 Kpa;

1.7?觀察指標?（1）2組基線、24周的瞬時彈性成像肝臟硬度值、APRI指數、FIB-4指數，進行中醫證候評分（由2名副主任醫師評定）。（2）2組組間比較療效性指標（主要療效指標：中醫癥狀積分、LSM;次要療效指標：APRI指數、FIB-4指數），觀察安全性指標（生命體征檢查、血尿便常規、腎功能、心電圖）。

1.8?療效標準?參照《中藥新藥臨床研究指導原則（2002版試行）》

1.9?統計學方法?應用SPSS 23.0統計分析軟件進行統計分析;運用t（t）檢驗或方差分析方法分析所有的計量資料，運用卡方檢驗方法分析所有計數資料，不符合正態分布的資料則采用秩和檢驗方法。P<0.05時差異具有統計學意義。

2?結果

2.1?2組中醫證候療效比較?治療組的總有效率為86.67%，對照組總有效率為60.00%。2組比較，差異顯著（P<0.05）。

2.2?2組治療前后中醫藥癥狀總積分比較?治療24周后2組中醫癥狀總積分均下降（P<0.05），且治療組的下降幅度顯著優于對照組（P<0.05）。見表3。

2.3?2組治療前后肝纖維化指標比較?治療24周后2組患者肝纖維化指標（LSM、FIB-4、APRI）較治療前下降（P<0.05），且LSM、APRI降低幅度顯著優于對照組（P<0.05）。見表4。

2.3?安全指標?治療24周后，2組肝腎功較基線均無統計學差異（P>0.05）。臨床觀察2組患者治療前后體溫、呼吸、脈搏、血壓等生命體征以及肝腎心電圖檢查無明顯異常。治療過程中治療組有3例患者出現乏力，2例患者偶有出現惡心，經研究者判定與使用本研究的治療藥物無關。2組無不良事件發生，均具有較好的安全性。

3?討論

抗肝纖維化包括病因治療、減輕炎癥治療、抑制細胞外基質沉積等。雖然關于肝纖維化發生機制的研究眾多，但目前開發有效防治肝纖維化的藥物仍是醫學難題[10]。近年來，中藥復方在動物實驗、臨床試驗循證的基礎上被驗證具有多靶點、多途徑特點，不僅能夠改善患者臨床癥狀，還可以抑制肝纖維組織增生[10-11]。和血柔肝方是用于治療慢性乙型肝炎肝纖維化肝郁脾虛證的臨床經驗方，全方和血柔肝、疏肝健脾，臨床治療肝纖維化，肝硬化代償期收效甚好。本研究結果說明治療24周后，和血柔肝方與恩替卡韋均能改善患者中醫臨床癥狀，和血柔肝方聯合恩替卡韋組改善中醫證候療效優于單用恩替卡韋組;和血柔肝方與恩替卡韋均能改善肝纖維化程度;和血柔肝方較恩替卡韋更能改善肝臟纖維化。

中醫文獻中無“肝纖維化”病名，根據臨床癥狀可將其歸為“脅痛、積聚、鼓脹”等范疇[12-13]。其病變的不同階段可表現為不同證候類型。無論是利用文本挖掘方法探索肝纖維化證治方藥規律[14]，還是臨床資料回顧分析[15]，比較不同CHB患者中醫證型與肝組織病理的關系[16]，都顯示CHB肝纖維化疾病在中醫證候中最為常見的分型是肝郁脾虛證。筆者認為此證是因為疫毒外侵，毒損肝絡，致肝氣郁滯，肝木乘脾土致肝郁脾虛;亦可久病入血，肝絡瘀滯，即病機核心為肝郁脾虛、血絡不和。故臨床上采用和血柔肝、疏肝健脾治法。

和血柔肝方為治療肝纖維化肝郁脾虛證型應用多年、行之有效的驗方，始終以和血柔肝，疏肝健脾為治則，注重養肝陰、和肝血。藥物組成：柴胡10 g，黨參15 g，當歸10 g，白芍10 g，丹參10 g，茯苓10 g，香附10 g，白術10 g，鱉甲15 g，穿山甲6 g。方中君以當歸、白芍養肝陰，臣以柴胡行氣分、丹參行血分以和氣血，黨參、白術、茯苓健脾，佐使鱉甲、穿山甲養陰、軟堅散結，香附引諸藥入肝經。

抗肝纖維化治療是一個長期的過程，本研究因經費、研究周期限制，僅觀察了和血柔肝方抗慢乙肝肝纖維化（肝郁脾虛證）24周的療效性及安全性，未能進行多中心、大樣本、隨機、雙盲的臨床研究。且只對肝郁脾虛證型進行了臨床觀察，其他證型未涉及，從既往文獻及本研究中可看出專證專治理論有很大的研究空間，為今后的研究提供思路。且因肝穿病理不易獲得，缺乏治療前后病理組織對比以支持研究結果。本研究是和血柔肝方抗肝纖維化臨床療效研究，后期將在療效研究基礎上進行機制研究。目前已有許多評價肝纖維化程度的指標，本研究采用無創的FibroTouch評價治療前后肝纖維化程度，近年有研究發現CK18以及基質金屬蛋白酶等對于診斷早期肝纖維化有高度敏感性，我們將繼續探索此類更新更敏感的指標來評估肝纖維化。

參考文獻：

[1]Puche JE，Saiman Y，Friedman SL.Hepatic stellate cells and liver fibrosis[J].Compr Physiol，2013，3（4）：1473-1492.

[2]Lozano R，Naghavi M，Foreman K，et al.Global and regional mortality from 235 causes of death for age groups in 1990 and 2010：a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010[J].Lancet，2012（380）：2095-2128.

[3]Goldstein ST，Zhou F，Hadler SC，et al.Amathematical model to estimate global hepatitis B disease burden and vaccination impact[J].Int J Epidemiol，2005（34）：1329-1339.

[4]Wang FS，Fan JG，Zhang Z，et al.The global burden of liver disease：The major impact of China[J].Hepatology，2014（60）：2099-2108.

[5]Si CW.Chronic Hepatitis B treatment goals and strategies for the end[J].Chin J Gastroenterol，2006，11（4）：193-194.

[6]歐曉娟，王曉明，吳曉寧，等.FibroTouch與FibroScan在慢性乙型肝炎患者肝纖維化評估中的比較[J].中華肝臟病雜志，2015，23（2）：103-105.

[7]Eugene R，Schiff，Samuels Lee，You-chen Chao，et al.Long-Term Treatment With Entecavir Induces Reversal of Advanced Fibrosis or Cirrhosis in Patients With Chronic Hepatitis B[J].Clin Gastroenterol Hepatol，2011（9）：274-276.

[8]徐列明.中醫藥抗肝纖維化療效評價的探索[J].臨床肝膽病雜，2017（5）：825-828.

[9]田發勛.觀察中醫藥在抗肝纖維化治療中的療效[J].北方藥學，2016（6）：84-84，85.

[10]趙志敏，劉成海.中醫藥治療肝纖維化研究進展[J].實用肝臟病雜志，2016，19（1）：12-15.

[11]謝玉寶，蕭煥明，施梅姐，等.肝纖維化的中醫藥治療進展[J].時珍國醫國藥，2016，27（3）：703-706.

[12]于莉英，王旭東.“積”病治當溫散[J].中華中醫藥雜志，2011，26（3）：609-610.

[13]陳中國，徐珊.肝纖維化相關病名探討[J].江西中醫藥，2011，42（340）：10-13.

[14]田景平，鄭光，呂志平.基于文本挖掘方法探索肝纖維證治方藥規律[J].醫藥前沿，2018（3）：356.

[15]房經富.慢性病毒性乙型肝炎肝纖維化的中醫證候特點探討[J].中外醫療，2017，36（2）：19-21.

[16]劉麗麗，張國梁.慢性乙型肝炎患者中醫證型與ALT、HBV DNA及肝組織病理的關系[J].世界中醫，2017，12（3）：562-564.

（收稿日期：2020-08-27）