32例HIV陰性肺隱球菌病患者臨床資料的回顧性分析

孫思慶 徐婷 姚羽

肺隱球菌病(pulmonary cryptococcosis，PC)是通過吸入隱球菌的導致肺部感染，臨床表現無明顯特異性，多數患者在胸部X線或CT體檢時發現，可有咳嗽、咳痰、發熱、胸痛、氣促，亦可無明顯臨床癥狀，嚴重程度與患者免疫狀態有關[1]。本文回顧性分析了32例經臨床診斷或病理確診的HIV陰性的肺隱球菌病患者的臨床資料，總結了肺隱球菌病的胸部CT掃描特征，以提高基層和非呼吸專業的臨床醫師對該病的認識。

資料與方法

一、一般資料

回顧性分析于2014年1月至2020年6月在南京中醫藥大學附屬南京醫院和南京市胸科醫院32例病理及床診斷為肺隱球菌病的HIV陰性住院患者的病歷。納入標準：①經組織病理學確診[2]；②CT疑診肺隱球菌病，同時支氣管肺泡灌洗液和/或血清隱球菌莢膜抗原乳膠凝集試驗陽性者；③兩名影像副主任醫師及兩名呼吸專業副主任醫師閱胸部CT高度疑診肺隱球菌病，病原學及血清學均為陰性，單用氟康唑或兩性霉素B經驗性治療有效者。排除標準：HIV陽性者；既往器官移植術史；使用免疫抑制劑治療療程大于3個月者；先天性免疫球蛋白缺乏者。

二、方法

分析符合納入標準的患者的臨床表現、CT特征、病理、乳膠凝集試驗，并隨訪和評價治療效果。

結 果

一、臨床特點

32例肺隱球菌患者中男性15例，女性17例，男/女比例為1 ∶1.33；性別無統計學差異(P>0.05)；年齡呈正態分布，平均年齡為(49.34±13.26)歲；3例患者有禽類密切接觸史(2例飼鴿，1例飼養鸚鵡)。

在合并癥方面：合并有基礎疾病7例，其中：2型糖尿病1例，肺結核2例，高血壓1例，食管癌術后1例，室間隔缺損修補術后1例和左乳腺癌術后化療后1例，無隱球菌腦膜炎患者。

32例患者中有25例入院前有外院診治史，第一診斷誤診為肺結核 10例，肺癌 10 例，普通細菌感染5例，誤診率78%，僅有2例患者來自三級醫院呼吸科，10例首診于胸外科。

臨床癥狀總結(見表1)，咳嗽、咳痰是肺隱球菌病最常見的臨床表現，然后依次是胸悶、胸痛和發熱，上述癥狀可合并存在，其中無任何臨床癥狀患者13例。

表1 肺隱球菌病患者常見的臨床癥狀

二、影像學特征

本研究納入的隱球菌患者胸部CT影像學特征(見表2、表3)。

表2 肺隱球菌病患者影像學特征

表3 肺隱球菌病表現為結節腫塊型的CT形態學表現

三、實驗室檢查和病理檢查

本研究中有14例患者進行了支氣管肺泡灌洗液和/或血清真菌1，3-β-D葡聚糖檢測(簡稱G試驗)和半乳甘露聚糖抗原檢測(簡稱GM試驗)，在接受上述檢驗的患者中僅1例患者治療前G試驗為陽性(118.40 pg/mL)，1例灌洗液G試驗為陽性(173.4 pg/mL)；14例患者GM試驗均陰性。

71.87%(23例)的患者接受了血清隱球菌莢膜抗原乳膠凝集試驗，其中15例測定呈陽性(占65.22%)；陰性的8例患者中有兩例病理確診，1 例首診于胸外科，行胸腔鏡下病灶切除；1例經 CT 引導下經皮肺穿刺活檢；余6例為臨床診斷。

32例患者中有10例首診于胸外科，胸部CT表現均為直徑小于1 cm的單發結節，均接受外科手術切除，病理確診為肺隱球菌??；12例患者CT引導下經皮肺穿刺病理確診；1例患者行氣管鏡下肺活檢，病理未能證實隱球菌感染。

四、治療及預后

本研究共有11例患者接受外科手術切除病灶，入組患者均首選氟康唑抗真菌治療，療程6～12個月, 隨訪6個月，至目前為止，接受藥物治療患者中，26例治愈 ,6例好轉，無復發病例。5例患者在治療中出現輕度藥物相關肝功能損害 (ALT<80 U/L), 服用保肝藥物治療后肝功能恢復正常。

討 論

隱球菌歸于擔子菌門囊狀酵母屬，外周有莢膜包繞，分布廣泛。致人畜患病的隱球菌主要是新型隱球菌和格特隱球菌，最常見的生存環境是木質環境，如樹洞、開花植物和鳥類糞便，可導致人體肺部急性或亞急性感染[3]。免疫功能正常者亦常發現隱球菌感染，我國的一項回顧性研究顯示，60%的肺隱球菌病病例可發生在免疫功能良好的HIV陰性患者[4]。鴿是隱球菌的天然宿主，鴿糞中有大量隱球菌，但目前發現隱球菌的發病與接觸鴿糞關系不成正相關，本次入組僅有3例患者存在明確的鳥類接觸史，這可能與近年來城市化進程加快，大范圍建筑拆除和小區出新,導致粉塵散布，空氣中隱球菌孢子增多有關，臨床采集病史時仍需注意詢問接觸史。

肺隱球菌病的臨床表現并無特異性，咳嗽、咳痰、胸痛和發熱等癥狀,呼吸科其他疾病中均較常見，臨床癥狀對本病的診斷價值不大。因莢膜物質可能抑制粒細胞的趨向和吞噬作用，故炎性反應輕微，這就是在免疫功能正常的患者中甚至可以完全無癥狀的原因[5]。無癥狀患者通常在常規體檢行X線胸片或CT掃描或其他疾病的隨訪中偶然發現并診斷的[1]。

肺隱球菌病的CT掃描征象多種多樣，亦取決于患者免疫功能狀態，但并非無跡可循。新型隱球菌進入人體后莢膜迅速增厚，孢子直徑在4～10μm，故多在肺野外帶沉積，故病灶的位置多靠近胸膜下。T細胞可能限制病灶蔓延播散，故HIV陰性患者肺部病灶多為局限性。巨噬細胞識別和吞噬隱球菌后形成的具有上皮樣特征的非干酪樣壞死性肉芽腫，肉芽腫的微觀結構是巨噬細胞和多核巨細胞組成的緊密聚集體，故CT表現以單發或多發的周圍型的結節、團塊最為常見。肉芽腫內血管較少較細小，故增強時可出現延遲強化。因吸入的孢子分布于不同肺小葉，病灶滲出融合，可表現為成堆分布的特點,即“蘑菇兄弟征”，外周呈寬基底狀緊貼胸膜，近胸膜的病灶與鄰近胸膜粘連，表現為“糊墻征”，遠胸膜側病灶邊緣可光整或分布長短不等毛刺，部分病灶周圍肺組織可出現“暈征”，病灶內可見不規則空洞或空泡影形成[6]，易誤診為肺癌。在本研究中首診于胸外科的患者均以單發小結節為胸部CT表現，術前均誤診為肺癌，故免疫功能正?；颊哂跋駥W出現位于肺外周區域的單發結節或近胸膜的寬基底結節，必須鑒別診斷肺隱球菌病[7- 8]。在本組病例中主要表現為: (1)孤立的包塊或結節影：即結節腫塊型，病灶邊界清楚，部分可見毛刺，易于肺癌相混淆；(2)斑片狀滲出陰影：即實變浸潤型，與大葉性肺炎相似，邊界模糊, 時有空氣支氣管征；(3)彌漫性病變：即多發腺泡結節影, 邊界較模糊,累及多個肺葉；(4)混合型：上述表現共同存在。肺隱球菌病的另一特殊影像學表現為間質性肺炎型，表現為雙肺磨玻璃樣改變。這是因為患者T細胞功能減退，對病灶的限制能力減弱，不易形成肉芽腫，導致肺內播散，以毛細血管/間質感染的形式出現，多見于免疫功能抑制人群，在本研究中未見此類征象[9]。

臨床發現在免疫功能正常的患者新型隱球菌莢膜多糖抗原乳膠凝集試驗特異性好，但敏感性較弱。本研究中接受該試驗的患者僅有65.22%呈陽性，臨床中如高度懷疑隱球菌感染，但莢膜多糖抗原乳膠凝集試驗陰性者，仍需病理證實或進行經驗性治療[10]。G試驗和GM試驗對隱球菌的診斷幫助較小[11]。病理組織查見隱球菌是診斷的金標準。肺組織病理可通過 CT引導下經皮肺穿刺活檢、纖維支氣管鏡肺活檢或外科手術切除獲得。此外，病原體高通量NGS測序對隱球菌的診斷亦有幫助，肺組織進行測序可排除較多的背景菌，結果更為準確和可信，但因隱球菌有莢膜包繞，破壁條件要求高，臨床進行檢測時應特別向實驗室進行病史匯報和檢測說明[12]。

肺隱球菌病的成功治療取決于宿主免疫狀態和臨床癥狀的嚴重程度。無中樞神經系統感染，氟康唑是治療肺隱球菌病的首選藥物。免疫功能正常的無癥狀肺隱球菌病可密切觀察，或應用氟康唑每日200～400 mg，療程6個月。輕至中度癥狀患者和無播散病灶的患者可應用氟康唑每日400 mg，療程可延長至12個月；重癥患者建議至少4周強化治療，應用兩性霉素B每日0.5～1.0 mg·kg-1聯合氟胞嘧啶每日100 mg·kg-1；然后應用8周氟康唑每日400 mg進行鞏固治療；后續以氟康唑每日200 mg維持6～12個月[2]。氟康唑不耐受的患者可考慮選用伊曲康唑每日200～400 mg治療6～12個月。有研究發現少數單發肺隱球菌病患者在未經抗真菌治療的情況下可自行好轉[13]。本研究納入患者均采用氟康唑每日400 mg治療，副作用可控，療效良好，無癥狀者仍有隱球菌播散的風險，密切觀察期間應與患者詳細溝通。

肺隱球菌病在臨床表現無特異性，CT表現多樣，在基層醫院及非呼吸?？茦O易造成漏診和誤診，提高對該病的認識有助于早期診斷肺隱球菌病。臨床上對于疑診肺隱球菌病的患者應完善行乳膠凝集試驗,同時積極獲取病理組織進行特殊染色, 有助于明確診斷并及時治療, 高度疑診又不易取得病理組織以及血清學、病原學均為陰性的患者，可考慮經驗性應用氟康唑治療，治療時注意定期隨訪胸部CT，一旦確診本病，應予足療程治療，防止產生耐藥菌株，并注意防治藥物相關肝功能損害。