非小細胞肺癌鼻前庭轉移1例

王志杰 胡翠玉 張國民 吳亮亮 吳文斌 任艷艷

臨床資料

患者，男性，70歲。吸煙史40余年，約20支/日。有高血壓病史20年，長期口服非洛地平控釋片，血壓控制良好。2019年8月因“陣發性右上腹痛、右下胸痛2周”于外院就診，胸部CT檢查示：右肺上葉尖段占位性病變，考慮惡性腫瘤并空洞形成，雙肺門及縱隔多發淋巴結，右側第8肋骨轉移；上腹部增強MRI檢查示：脾臟占位，考慮轉移瘤；頭頂部皮膚小結節切除病理報告示：皮膚附件惡性腫瘤，傾向外毛根鞘癌或汗腺來源腫瘤，建議免疫組織化學檢查進一步鑒別診斷及分類。9月2日來我院行PET-CT(圖1)示： 1)右上肺尖段周圍型肺癌伴空洞形成；2)左側鼻前庭轉移；3)左側腮腺區及左上頸部多發淋巴結轉移；4)脾內轉移瘤；5)右側第7肋骨及胸7椎體骨轉移；6)甲狀腺右葉高代謝結節，考慮轉移瘤；7)右側基底節區及雙側半卵圓中心腦梗塞；8)縱隔多發稍高代謝淋巴結。擬“右上肺癌伴全身多處轉移”入住我院心胸外科。入院查體：左鼻前庭內上方見一淡紅色新生物；胸廓對稱無畸形；右上肺呼吸音稍減弱，未聞及干濕性啰音?？崭寡牵?.23 mmol/L；尿常規：尿糖(+++)。

先后予DP方案(多西他賽100 mg靜脈滴注，第1天；奈達鉑30 mg靜脈滴注，第1～3天；21天一周期)化療四周期。期間左鼻前庭腫物進行性增大，鼻腔通氣困難，偶有少量出血，2019年12月16日入住我科，查體：左側鼻前庭淡紅色新生物完全堵塞并突出前鼻孔。血常規示：紅細胞：2.81×1012/L(參考值4.30×1012/L～5.80×1012/L),血紅蛋白：101 g/L(參考值130 g/L～175 g/L)；空腹血糖：9.91 mmol/L;糖化血紅蛋白測定：6.9%(參考值3.6%～6.0%)。鼻腔CT掃描(圖2)示：左側鼻前庭見一不規則軟組織腫塊影，增強掃描不均勻強化。予二甲雙胍緩釋片口服控制血糖，于8d后在全麻下行左側鼻前庭腫瘤擴大切除術(圖3)，術后病理報告(圖4)：術中送檢皮膚組織表皮分化尚好，真皮層中見腫瘤細胞呈巢團狀、小梁狀及柵欄狀分布，部分癌巢中央見片狀壞死，腫瘤浸潤表皮、軟骨組織及真皮纖維組織，細胞中等偏大，核仁明顯，染色質粗，核分裂相易見(大于10個/10HPF)，胞漿嗜堿，部分血管腔內見癌栓形成，間質纖維組織增生變性伴散在炎細胞浸潤，皮膚四周切緣及基底切緣未見病變累及；免疫組織化學：腫瘤細胞CK(+)，CK5/6(+)，P53(+)，CD56(+)，Vim(-)，P63(散在+)，P40(散在+)，CEA(散在+)，EMA(部分+)，Ki-67約85%，CK7(散在+)，TTF-1(部分+)，Syn(散在+)，EBER(-)，CD117(灶+)，CgA(-)，NapsinA(-)；分子病理：EBER(-)。病理診斷：(左鼻前庭)結合免疫組化,符合非小細胞癌伴局灶神經內分泌分化，考慮大細胞神經內分泌癌，肺來源。術后切口愈合良好出院。2020年1月20日復查胸部CT:右上肺尖后段不規則結節影較前增大，右側肋骨骨質破壞范圍較前擴大并周圍軟組織腫脹。行肋骨轉移瘤、右上肺病灶放射治療，照射劑量6600cGy/30fx，放療期間患者出現右側肢體無力、頭暈、記憶力減退，3月18日行顱腦CT平掃(圖5)示：左側枕頂葉見橢圓形囊實性腫塊，截面約4.2 cm×5.4 cm，其內見點、片狀鈣化，鄰近左側腦室受壓、變窄，周圍伴片狀水腫帶；右半卵圓中心見小片狀稍低密度影?？紤]左側頂枕葉及右側半卵圓中心多發轉移瘤。遂行腦轉移瘤放療(腦轉移瘤照射5000cGy/20fx,全腦照射4000cGy/20fx)。2020年4月1日顱腦、胸部、腹部CT掃描示：右上結節影較前明顯縮??；雙肺新增多發高密度小結節影。2020年5月出現右側胸部疼痛加劇、活動后氣喘，再次入住胸心外科，顱腦、胸部、腹部CT檢查示：1)左側頂枕葉轉移瘤較前縮小，右側半卵圓中心轉移瘤較前變化不大；2)右上肺尖后段腫瘤較前增大，雙肺多發轉移瘤較前增多增大； 3)肝內及脾臟低密度影，考慮轉移?，F患者仍有陣發性刺激性咳嗽，右側胸部持續性刺痛，鼻腔通氣良好，鼻部腫物無復發(圖6)。

圖2 鼻竇軸位CT(2019年12月16日)所見

圖3 術中所見(2019年12月24日)

圖4 腫瘤組織鏡下所見

圖5 顱腦CT(2020年3月18日)所見

圖6 左側鼻前庭轉移癌切除術后5個月外觀(2020年5月21日)

討 論

肺癌是全球范圍內最常見的惡性腫瘤，也是與癌相關致死的首要因素。據國際癌癥研究機構估計2018年185個國家新發肺癌病例210萬(占總病例數的11.6%)，死亡病例180萬(占總癌癥死亡病例數的18.4%)[1]。據我國國家癌癥中心統計分析肺癌是我國最常見的惡性腫瘤，也是首位惡性腫瘤死亡原因，2015年發病例數約為78.7萬，死亡病例約63.1萬[2]。非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)約占所有肺癌的80%～85%[3]，其病理分型主要有鱗癌、腺癌、大細胞癌、腺鱗癌等[4]，約30%的患者就診時已達到局部晚期，失去手術治療的最佳時機。NSCLC惡性程度高、預后差，腫瘤的浸潤侵襲、轉移是其死亡的主要原因。肺癌最常見的轉移部位是神經系統、骨骼、肝臟、呼吸系統和腎上腺、鎖骨上淋巴結。

鼻前庭位于鼻腔的最前端，是一個直徑約1.5 cm～2.0 cm的梨形空間，表面有皮膚覆蓋。原發于鼻前庭的惡性腫瘤并不多見， 1980～2019年國內文獻報導的鼻前庭原發性惡性腫瘤共有37例，病理類型以鱗癌、基底細胞癌居多(分別為13例、12例)，此外腺樣囊性癌4例、惡性黑色素瘤2例，非霍奇金淋巴瘤、乳頭狀瘤癌變、黏液表皮樣癌、原始神經外胚層腫瘤各1例，另2例未說明病理類型。而鼻前庭轉移性惡性腫瘤更為罕見，僅有7例，其中男5例，女2例；發病年齡46～69歲，平均年齡56.6歲。原發癌中肺鱗癌3例，乳腺浸潤性導管癌2例(其中男性1例)；腎透明細胞癌、結腸腺癌各1例。國外作者[5]分析統計了12例肺癌鼻部皮膚轉移的病例，轉移部位均為外鼻(鼻尖、鼻翼)，初診時易誤為血管瘤、基底細胞癌、酒渣鼻、鼻癤或其它皮膚感染性疾病。甚至有以鼻尖皮膚轉移作為肺癌首發癥狀的報道。肺部皮膚轉移的最常見組織病理學類型是腺癌，其次是鱗癌或小細胞癌，然后是大細胞癌。原發性肺癌中，位于肺上葉的腫瘤更容易轉移至皮膚。肺癌皮膚轉移患者通常伴隨著其他部位的轉移，例如大腦、肝臟、骨骼和腎上腺。發現轉移后的平均生存時間為5個月。在內部惡性腫瘤之前發現皮膚轉移的患者比沒有轉移的患者生存時間差(約3～4個月)。多數患者在診斷為皮膚轉移后3至9個月內死亡[5]。

值得注意的是癌癥患者罹患第二原發癌的風險比一般人群更高。食管、卵巢和頭頸部是第二原發癌的最常見部位。有鼻前庭和肺部雙重原發癌的個案報道[6]，因此，癌癥患者應接受嚴格檢查，尤其是在診斷出其首個原發性惡性腫瘤后不久。

惡性腫瘤可通過以下途徑轉移到皮膚：直接侵襲、血源性擴散、淋巴擴散或醫源性植入[7]。肺癌鼻部轉移機制尚不明確，椎靜脈叢被假定為癌細胞在頭頸部的血行擴散的可能途徑。椎靜脈叢與硬膜外靜脈、骨盆靜脈、肋間靜脈、腔靜脈和奇靜脈相通。當胸腔內壓力大大增加時，腫瘤細胞可通過靜脈叢上行至翼叢、海綿竇，最后到達鼻部[8]。

鼻部皮膚轉移癌的治療取決于病變具體部位、大小和原發腫瘤的性質。選擇包括局部擴大切除和放射治療，通常要結合全身化療。鼻部皮膚轉移癌大多對放射線反應良好，放療對外觀影響小。但是，由于大多患者在治療后不久就死于多處轉移，因此無法進行長期評估。在過去的20年里，對NSCLC的生物學和治療的認識有了巨大的進步，靶向治療和免疫治療為合理設計毒性可控的治療方案和提高生存率提供了新的基礎。但是，NSCLC的總體治愈率和生存率仍然很低，尤其是在轉移性疾病中[9]。有報導酪氨酸激酶抑制劑聯合植入放射性粒子治療能明顯提高晚期NSCLC的1年和2年生存率[10]，采用系統全身化療、局部放療和靶向治療等手段相互結合的綜合治療方式，可進一步提高局部控制率、提高生存率[11]。

本例患者以胸腹部疼痛首診，經檢查考慮右肺上葉周圍型肺癌伴脾臟、肋骨、胸椎、左側鼻前庭、左腮腺區及上頸部淋巴結、甲狀腺右葉多處轉移；另頭部皮膚小結節經切除病理鏡檢報告為惡性腫瘤，因未作免疫組織化學檢查未能明確具體病理類型，臨床上仍應考慮頭皮轉移癌的可能，最終鼻前庭轉移灶病理證實為NSCLC來源，病情進展快，3個月后又出現顱腦、肺內多發轉移。治療期間由于鼻部腫瘤進行性增大嚴重影響通氣，患者強烈要求手術以解決鼻腔通氣功能、對外觀不作要求，故予以擴大切除后直接拉攏縫合，未作鼻唇溝皮瓣轉移修復，隨訪至今已5個月，局部未復發。本病例提醒臨床醫生對于肺癌患者突然出現鼻部皮膚腫塊時應警惕轉移癌的可能，對于鼻面部皮膚結節者也應詳細了解有無惡性腫瘤病史，注意全面檢查，避免與其它更常見的鼻部皮膚病變相混淆，防止漏診、誤診。