氯氮平治療精神分裂癥的效果及對患者血清β2-MG、NT-3、IL-6表達的影響

石奇嵩

【摘要】 目的：探討氯氮平治療精神分裂癥的效果及對患者血清β2微球蛋白（β2-MG）、神經營養因子（NT-3）、白介素-6（IL-6）表達的影響。方法：選取本院自2019年1月-2020年1月收治的77例精神分裂癥患者為觀察對象。按照治療方式的不同分為對照組38例和觀察組39例。兩組均給予利培酮治療，觀察組在此基礎上給予氯氮平治療。比較兩組療效、陰性和陽性癥狀量表（PANNS）評分、血清β2-MG、NT-3、IL-6水平，不良反應發生情況。結果：觀察組總有效率為82.05%，高于對照組的60.53%，差異有統計學意義（P<0.05）。治療3個月后，兩組陽性癥狀因子、陰性癥狀因子、一般精神病理評分均低于治療前，且觀察組均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。治療3個月后，兩組血清β2-MG、IL-6表達水平均低于治療前，NT-3表達水平均高于治療前，且觀察組β2-MG、IL-6均低于對照組，NT-3高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。觀察組不良反應發生率為25.64%，低于對照組的52.63%，差異有統計學意義（P<0.05）。結論：氯氮平治療精神分裂癥效果顯著，可改善患者的臨床癥狀，降低血清β2-MG、IL-6表達水平，升高血清NT-3水平。

【關鍵詞】 氯氮平 精神分裂癥 陽性癥狀 陰性癥狀 β2-MG

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Clozapine in the treatment of schizophrenia and its influence on the expression of serum β2-microglobulin （β2-MG）， neurotrophic factor （NT-3） and interleukin-6 （IL-6）. Method： A total of 77 schizophrenic patients in our hospital from January 2019 to January 2020 were selected as the observation objects. According to the different treatment methods， they were divided into control group （38 cases） and observation group （39 cases）. Both groups were given Risperidone， and the observation group was given Clozapine on the basis of Risperidone. The efficacy， PANSS scores， serum levels of β2-MG， NT-3， IL-6 and adverse reactions were compared between the two groups. Result： The total effective rate of the observation group was 82.05%， which was higher than 60.53% of the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. After 3 months of treatment， the scores of positive symptom， negative symptom and general psychopathology in the two groups were lower than those before treatment， and the observation group were lower than those of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After 3 months of treatment， the expression levels of β2-MG and IL-6 in the serum of both groups lower than those before treatment， while the expression levels of NT-3 were higher than those before treatment， the expression levels of β2-MG and IL-6 in the observation group were lower than those in the control group， and NT-3 was higher than that in the control group， with statistically significant differences （P<0.05）. The incidence of adverse reactions in the observation group was 25.64%， lower than 52.63% in the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Clozapine is effective in the treatment of schizophrenia， which can improve the clinical symptoms of patients， reduce the serum β2-MG， IL-6 expression levels， and increase the serum NT-3 level.

[Key words] Clozapine Schizophrenia Positive symptoms Negative symptoms β2-microglobulin

精神分裂癥是慢性精神疾病，病因未明，表現為思維情感、感覺知覺、意志行為等多方面功能障礙[1]。據報道，全球精神分裂癥的終生患病率為3.80%～8.40%[2]。隨著臨床研究不斷深入，發現精神分裂癥患者機體存在免疫異常，Th1/Th2分化不平衡是導致免疫異常的重要原因，而T淋巴細胞分化不平衡與樹突狀細胞密切相關[3]。β2微球蛋白（β2-MG）、神經營養因子（NT-3）、白介素-6（IL-6）在樹突狀細胞調節中起到重要的作用，從而影響神經遞質、神經肽之間的平衡。氯氮平是一種苯二氮類抗精神病藥物，對中樞多種神經遞質受體有親和性，可通過作用于多巴胺受體、5羥色胺受體改善精神分裂癥患者的癥狀，在發揮作用的過程中是否會影響患者的β2-MG、NT-3、IL-6表達尚不清楚。本研究觀察了氯氮平治療精神分裂癥的效果及對患者血清β2-MG、NT-3、IL-6表達的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院自2019年1月-2020年1月收治的77例精神分裂癥患者為觀察對象。納入標準：（1）符合《中國精神障礙分類與診斷標準第三版（精神障礙分類）》中精神分裂癥診斷標準[4];（2）入院前未接受抗精神病藥物治療或停藥≥6個月;（3）無利培酮、氯氮平過敏史;（4）年齡18～60歲;（5）陰性和陽性癥狀量表（PANNS）評分≥60分。排除標準：（1）中樞神經系統疾病;（2）妊娠、哺乳期患者;（3）合并感染、近期手術者;（4）合并心腦血管疾病;（5）肝、肺、腎等功能不全;（6）合并內分泌系統疾病;（7）過敏體質;（8）酒精依賴史。按照治療方式的不同分為對照組38例和觀察組39例?；颊呔炇鹬橥鈺?，本研究經院內醫學倫理委員會批準。

1.2 方法 對照組給予利培酮（生產廠家：西安楊森制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20010309，規格：1 mg/片）起始劑量0. 5 mg，1次/d，口服，根據患者癥狀加減，每日劑量應≤6 mg。觀察組在對照組基礎上給予氯氮平（生產廠家：上海上藥信誼藥廠有限公司，批準文號：國藥準字H31021152，規格：25 mg/片）口服，起始劑量25 mg/次，根據患者癥狀加減，最大給藥劑量75～100 mg，2次/d。兩組均治療3個月。

1.3 觀察指標及判定標準 （1）比較兩組的PANNS評分。治療前后，進行PANNS評分，評估項目包括陽性癥狀因子（7～49分）、陰性癥狀因子（7～49分）、一般精神病理因子（16～112分），得分越高表明相應的癥狀越重。（2）比較兩組的臨床療效。治愈：PANNS減少≥75%;顯效：PANNS減少50%～74%;有效：PANNS減少25%～49%;無效：PANNS減少<25%或增加?？傆行?治愈+顯效+有效。（3）比較兩組的血清β2-MG、NT-3、IL-6水平。治療前后，采集靜脈血3 mL，3 000 r/min離心10 min，取上清液，使用酶聯免疫吸附法檢測測定β2-MG、NT-3、IL-6水平。（4）比較兩組的藥物不良反應發生情況，包括胃腸道反應、錐體外系反應、催乳素升高等。

1.4 統計學處理 采用SPSS 25.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，組內比較采用配對t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 對照組中男25例，女13例;年齡19～60歲，平均（36.24±7.63）歲;體質指數18.15～25.31 kg/m2，平均（22.41±2.19）kg/m2;病程3～32個月，平均（9.05±2.37）個月。觀察組中男24例，女15例;年齡18～60歲，平均（35.97±7.85）歲;體質指數18.32～25.65 kg/m2，平均（22.53±2.38）kg/m2;病程2～31個月，平均（9.12±2.42）個月。兩組性別、年齡、體質指數、病程比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前后PANNS評分比較 治療3個月后，兩組陽性癥狀因子、陰性癥狀因子、一般精神病理評分均減少，且觀察組均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.3 兩組臨床療效比較 觀察組總有效率為82.05%，高于對照組的60.53%，差異有統計學意義（字2=4.370，P=0.037），見表2。

2.4 兩組治療前后血清β2-MG、NT-3、IL-6表達水平比較 治療3個月后，兩組血清β2-MG、IL-6表達水平均下降，NT-3表達水平均升高，且觀察組β2-MG、IL-6均低于對照組，NT-3高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表3。

2.5 兩組不良反應發生情況比較 觀察組不良反應發生率為25.64%，低于對照組的52.63%，差異有統計學意義（字2=5.896，P=0.015），見表4。

3 討論

精神分裂癥常見于中青年，病程長，當前仍缺乏根治的方法，給患者及家屬造成很大的負擔。精神分裂癥的臨床治療方法包括藥物治療、物理治療、心理治療等，治療時間長，病程遷延難愈，超過50%的患者臨床癥狀間歇加重且長期存在，約有20%存在功能殘疾，嚴重影響患者的生活質量[5-6]。

精神分裂癥患者機體存在多巴胺（DA）、5-羥色胺（5-HT）、谷氨酸等多種神經遞質功能異常，其中，中腦-皮質的多巴胺D1受體功能低下時，可導致患者出現陰性癥狀，中腦-邊緣通路的多巴胺能亢進激動突觸后膜D2受體可導致患者出現陽性癥狀[7]。氯氮平能夠與D1、D2受體、腎上腺α1、5-HT2受體等發生作用，控制精神病陰性癥狀、陽性癥狀，并降低錐體外系反應，但幾乎不親和膽堿能M受體，對精神分裂癥療效明顯，且內分泌異常、錐體外系反應較少[8]。由于氯氮平藥物作用的獨特性及不良反應較少，當前廣泛應用于精神分裂癥尤其是陽性癥狀患者的治療中。以往相關研究顯示，氯氮平單用或聯合經典抗精神病藥物治療精神分裂癥均可取得一定的效果，能夠改善患者的陰性癥狀、陽性癥狀及一般精神病理癥狀，控制病情[9-11]。本研究結果顯示，觀察組總有效率為82.05%，高于對照組的60.53%，差異有統計學意義（P<0.05），且治療3個月后，兩組陽性癥狀因子、陰性癥狀因子、一般精神病理因子評分均減少，且觀察組均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），與上述報道結果相吻合。提示氯氮平能夠改善精神分裂癥患者的精神病癥狀，提高治療效果。

隨著臨床研究不斷深入，發現免疫炎癥異常在精神分裂癥的發生發展中起到重要的作用，尤其是腦內異常激活的小膠質細胞[12]。小膠質細胞是中樞神經系統中最重要的免疫炎癥細胞，其異常激活與神經系統免疫炎癥反應異常密切相關，在此過程中多種細胞因子參與了神經系統和免疫系統間的信息交流過程[13]。β2-MG是由100個氨基酸殘基組成的小分子蛋白，所有有核細胞表面都可表達，在Th細胞分化中起到重要的作用，能夠調節樹突狀細胞影響Th細胞分化從而影響免疫功能[14]。相關研究發現，首發精神分裂癥患者的血清β2-MG明顯高于健康人，病情與PANSS總分、陰性癥狀評分、一般精神病理因子評分呈正相關（r=0.477、0.422、0.391，P<0.05）[15]。NT-3是一種神經細胞生長、存活相關的細胞因子，與抑制性神經元γ-氨基丁酸的營養有關，在神經元細胞的增殖、分化等過程中起到營養作用[16]。IL-6是一種炎癥前因子，能夠促進免疫反應細胞增殖、分化，促進免疫炎癥反應。相關研究顯示，精神分裂癥患者血清IL-6水平明顯高于健康對照組，治療后降低，IL-6表達水平與精神分裂癥癥的病情相關[17]。另有研究顯示，精神分裂癥患者的血清IL-6水平高于健康體檢者，NT-3水平低于健康體檢者（P<0.05），其中NT-3水平與陽性癥狀評分呈正相關（r=0.376，P=0.045）[18]。本研究結果顯示，治療3個月后，兩組血清β2-MG、IL-6表達水平均下降，NT-3表達水平均升高，且觀察組β2-MG、IL-6均低于對照組，NT-3高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），與上述報道結果相吻合。提示氯氮平治療精神分裂癥能夠抑制機體炎癥反應，改善中樞神經免疫異常及中樞神經營養。本研究結果顯示，觀察組不良反應發生率低于對照組（P<0.05）。提示氯氮平治療精神分裂癥不良反應少，具有良好的安全性。原因可能與氯氮平不親和膽堿能M受體，使錐體外系反應、催乳素增高等不良反應較少有關[19-20]。

綜上所述，氯氮平治療精神分裂癥效果顯著，可改善患者的臨床癥狀，降低血清β2-MG、IL-6表達水平，升高血清NT-3水平，值得臨床推廣。

參考文獻

[1]周曉忠，林金燕.氨磺必利、氯氮平與阿立哌唑對精神分裂癥患者心電圖異常率的影響[J].中國基層醫藥，2020，27（13）：1641-1644.

[2]周聰，鄢傳東，王鵬.氯氮平與阿立哌唑治療精神分裂癥的療效及對肝功能的影響[J].中華實用診斷與治療雜志，2020，34（5）：517-519.

[3]賈麗.鹽酸二甲雙胍輔助氯氮平治療難治性精神分裂癥對患者血糖的影響[J].山西醫藥雜志，2020，49（2）：153-154.

[4]中華醫學會精神病學分會.中國精神障礙分類與診斷標準第三版（精神障礙分類）[J].中華精神科雜志，2001，34（3）：184-188.

[5] Ingimarsson O，MacCabe J H，Sigurdsson E，et al.Constipation， ileus and medication use during clozapine treatment in patients with schizophrenia in Iceland[J].Nord J Psychiatry，2018，72（7）：497-500.

[6]吳興曲，賈婷，禹曉東，等.氯氮平聯合阿立哌唑治療難治性精神分裂癥的臨床效果及對糖脂代謝和胰島素抵抗的影響[J].解放軍醫藥雜志，2019，31（10）：71-75.

[7]王赫，甘雪，林曉娥，等.抗精神病藥對精神分裂癥患者血鉀濃度的影響[J].中國臨床研究，2020，33（3）：355-358.

[8]路釗，賀靜，陳英，等.精神分裂癥患者氯氮平血藥濃度與血清同型半胱氨酸水平的相關性[J].中國神經精神疾病雜志，2019，45（10）：602-606.

[9]羅利玲，劉桂萍，黎愛云.氯氮平和奎硫平對首發精神分裂癥體質量、血糖及瘦素的影響[J].湖南師范大學學報（醫學版），2020，17（1）：101-104.

[10]陳路.氯氮平聯合阿立哌唑治療難治性精神分裂癥患者的療效[J].中國民康醫學，2019，31（24）：77-78.

[11]解凱，李德重，劉樹林，等.利培酮與氯氮平合并哌羅匹隆應用于難治性精神分裂癥的療效對比分析[J].國際精神病學雜志，2019，46（3）：454-456.

[12]康敏敏，李婷，黃正元，等.精神分裂癥認知障礙與星形膠質細胞關系的研究進展[J].中國現代醫學雜志，2020，30（6）：52-56.

[13]肖文煥，陳寬玉，喬云飛，等.精神分裂癥患者認知功能和血清GDNF水平的相關分析[J].皖南醫學院學報，2018，37（5）：452-455.

[14] Okhuijsen-Pfeifer C，Huijsman E A H，Hasan A，et al.

Clozapine as a first- or second-line treatment in schizophrenia： a systematic review and meta-analysis[J].Acta Psychiatr Scand，2018，138（4）：281-288.

[15]陳妍，朱麗萍，陳美娟.首發精神分裂癥患者血清β2微球蛋白的變化[J].神經疾病與精神衛生，2016，16（1）：58-60.

[16]張英輝，楊梅，王德燧，等.精神分裂癥患者血清β2微球蛋白，神經營養因子，白細胞介素-6水平及其與臨床癥狀的關系[J].臨床精神醫學雜志，2019，29（4）：273-275.

[17]張光滿，程靜靜，劉歡，等.細胞因子在精神分裂癥患者抗精神病藥物治療中的作用[J].國際檢驗醫學雜志，2017，38（6）：735-736.

[18]姚傳斌，胡乃啟，王志廣，等.外周血氧化應激因子、IL-6、S100-β、NT-3與精神分裂癥癥狀的相關性[J].國際精神病學雜志，2018，45（2）：237-239.

[19]熊子珺，李迅，陳婷婷.氯氮平對女性精神分裂癥患者血小板的影響[J].臨床精神醫學雜志，2020，30（4）：237-238.

[20]丁君君.奧氮平和氯氮平治療精神分裂癥的近遠期療效、不良反應研究[J].中國現代藥物應用，2020，14（1）：192-193.

（收稿日期：2020-09-02） （本文編輯：姬思雨）