從肝腦相維初探圍絕經期肝郁證神經環路的研究策略

黃睿婷 張鵬橫 阮璐薇 任秋萍

【摘要】 情志變化是圍絕經期肝郁證的主要臨床表現，亦是肝郁病理的外在表現，與“肝主疏泄，調節情志”密切相關。中醫肝調節情志的調控因素復雜，其中以大腦的中樞調控為主，而神經環路又是中樞調控的基本單位。因此，本文以肝腦相維為切入點，從肝調節情志所涉及的神經環路角度，揭示圍絕經期肝郁證的病理機制，旨在豐富“肝主疏泄，調節情志”的科學內涵，以期為相關研究提供新的方法與策略。

【關鍵詞】 肝腦相關 情志 神經環路 圍絕經期 肝郁證

[Abstract] Emotional change is the main clinical manifestation of liver stagnation in perimenopausal period， and also the external manifestation of liver depression pathology， which correlates with “liver controlling dispersion and regulating emotion”. Its complex that the factors of liver regulating emotion， among which the central regulation of brain is the main one， whats more neuronal circuit is the basic unit of central regulation. Therefore， in this paper， from the perspective of neuronal circuit involved in liver regulating emotion， the liver-brain correlation is used as the entry point， to reveal the pathological mechanism of liver stagnation in perimenopausal period. In order to enrich the scientific connotation of “liver controlling dispersion and regulating emotion”， as well as provide new methods and strategies for research.

[Key words] Liver-brain correlation Emotion Neuronal circuit Perimenopausal period Liver stagnation

肝氣郁是肝臟病理變化中最為常見的一種病理變化，常以精神情志變化為其臨床表現。有研究指出，從生理學基礎角度，肝主疏泄的調控中樞主要涉及大腦，而神經環路是構成腦部神經系統的基本單元[1]。圍絕經期肝郁證以情志精神變化為主要臨床表現，主要包括抑郁和焦慮，兩者常伴隨出現，該病以肝為起病之源，腦為傳病之所[2]。因此以肝腦相維為理論基礎，從肝調節情志所涉及相關神經環路著手，進而對如何研究圍絕經期肝郁證的病理機制展開討論。

1 肝腦相維的理論淵源

1.1 肝臟象理論的現狀 中醫認為肝位于腹腔，橫隔之下，右脅之內，與現代解剖學整體定位上大致相符。然西醫之肝，為實質性的器官;中醫之肝，脫離解剖范疇，為氣化、氣機的肝[3]。肝屬木，木曰曲直，具生長、生發、條達之勢。因此由木之特性，決定疏泄為肝之肝臟首要功能。肝主疏泄，氣機調暢，流通全身自如;肝藏血，血得以藏，樞調周身血液。肝體陰而用陽，氣為陽、為用，擔任功能，血為陰、為體，擔任物質基礎，故肝藏血功能則為疏泄附屬?！蹲x醫隨筆》曰：“肝者，貫陰陽，統血氣……握升降之樞”，提示肝為一身氣化發生之始，是保證機體“陰平陽秘”生理狀態的前提條件，對機體而言肝主疏泄功能有重要地位。因此在臨床與研究應用方面，肝主疏泄應用廣泛，肝藏血應用較少。

1.2 腦神學說的理論淵源 《靈樞·海論》：“腦為髓之?！韬Ｓ杏?，則輕勁多力，自過其度;髓海不足，則腦轉耳鳴，脛酸眩冒，目無所見，懈怠安臥”，說明腦對視聽言動活動具有支配作用;腦的功能強弱與髓海充盈密不可分。漢代《老子中經》：“泥丸君者，腦神也。乃生于腦，腎根心精之元也”，明·張景岳注《素問·本病》云：“人之腦為髓海，是謂上丹田，太乙帝君所居，亦曰泥丸宮君，總眾神者也”。此處“泥丸”即為“腦神”，有統帥諸神之功。

直至西方醫學傳入我國，其中的大腦神經學說融入先前的腦神理論，腦神學說得到逐步興起。清·汪昂《本草備要·辛夷》：“人之記性，皆在腦中。小兒善忘者，腦未滿也;老人健忘者，腦漸空也。凡人外見一物，必有一形影留于腦中”，又王清任在《醫林改錯·腦髓說》中提出“靈機記性，不在心在腦”，肯定記憶、視聽言語等高級神經活動功能由腦所主，指出腦的盛衰與精神情志密切相關，明確“腦主神明”理論。

當代亦有諸多學者支持“腦主神明”理論，由此，目前的腦神學說為腦主神明而總統諸神，神明包括精神、意識、思維活動。腦神功能正常，則精神振奮、情志調暢、神志清晰、思維敏捷、反應靈敏;如若異常，則有精神萎靡、情志失調、思維混亂，意識模糊，反應遲鈍等病理癥狀的產生[4-5]。

1.3 肝腦相維的提出 基于肝臟象理論與腦神學說，當代學者將肝腦與郁病相聯，明確提出“郁病與肝腦相關”觀點，強調肝為起病之源，腦為傳病之所，肝腦在郁病臟腑辨證中具有重要地位[6]。這一觀點亦在臨床與實驗研究中得到印證[7-8]。圍絕經期抑郁狀態屬中醫“郁證”范疇，有觀點認為，肝腦相維為從肝腦論治圍絕經期抑郁狀態提供了理論依據[9]。亦有相關研究證實肝腦在經絡循行方面聯系緊密，在功能連接方面存在相互動態調節[10-13]。此類研究皆揭示了肝腦相維應用于中醫肝系統疾病的可行性與科學性。

2 中醫腦與神經環路的相關性

2.1 中醫腦與神經環路的結構聯系 中醫言腦，居于頭骨之內，《全體新論》：“頭骨居上，共八骨湊合而成，以保護全腦”，又《靈樞·海論》：“腦為髓之海，其輸上在于其蓋，下在風府”，道家又以“內視法”洞察腦部結構，劃為四方四隅及并中央，共九個區域?，F代解剖學認為腦亦由九部分構成，提示中西醫腦部解剖定位大致相符。神經環路是大腦神經系統的結構基礎，是由神經元軸突、樹突末端和神經膠質細胞共同構成的神經纖維網絡[14]。因此某種程度上可視神經環路為中醫腦的重要結構組成之一。

2.2 中醫腦與情感神經環路的功能聯系 中醫腦在功能上具有整體觀念，“腦為六神之宅”，主神明而總統諸神，在機體神志、認知、情志活動中擔任主要角色，對下屬臟腑具有統領地位。西醫認為，大腦是機體控制情緒的核心部位，各個分區協同作用導致機體精神情志變化。而情感神經環路的結構異常復雜，各腦區間協同作用且相互制約共同維系環路穩態，其紊亂易導致機體情緒障礙[15]。因此中醫腦從整體觀念統籌情志，情感神經環路從微觀層次調控情志，兩者對機體情志功能正常行使都具有重要意義。

3 肝調節情志的神經環路

肝失疏泄的主要臨床癥狀為精神情志變化，包括抑郁與焦慮，結合祖國醫學理論與現代科學研究技術，發現抑郁、焦慮的重疊病機亦為肝失疏泄[16-17]。因此初步探討肝調節情志相關聯的神經環路，應從抑郁與焦慮兩方面入手。

3.1 前額葉皮層-伏核-中腦腹側被蓋區神經環路 有研究認為，獎賞是肝主疏泄內涵的體現，而中樞獎賞系統的神經環路可能是肝主疏泄的神經通路之一[18]。相關研究發現抑郁癥的發病機制與前額葉皮層-伏核-中腦腹側被蓋區（PFC-NAc-VTA）神經環路的功能失調相關[19]。其中，杏仁核、丘腦、海馬等腦區也參與獎賞行為的調控，在PFC與下丘腦、中腦區之間起纖維關聯作用[20]。

機體情志變動，信號傳遞至腦部PFC區，該區將谷氨酸神經元投射至NAc區，作用于該區內N-甲基-D-天冬氨酸受體上，抑制γ-氨基丁酸神經元活動，使得VTA區多巴胺神經元受抑制作用減弱，多巴胺得到釋放，從而使情志調暢[21]。當此神經環路失調，腦區相關神經遞質投射受阻，表現為快感缺失為主的情志癥狀，這與肝失疏泄所產生的癥狀具有一定相似之處[22]。

3.2 邊緣系統-皮質-紋狀體-蒼白球-丘腦神經環路 已有相關研究通過PET、MRI等現代技術，證實邊緣系統-皮質-紋狀體-蒼白球-丘腦（limbic-cortical-striatal-pallidal-thalamic，LCSPT）神經環路對情志的調控具有重要作用，并且該環路亦為逍遙散發揮抗抑郁的作用腦區[23-25]。此環路的重要組成部分為海馬結構、紋狀體、丘腦及額葉深部白質，因其涉及腦區眾多、涉及神經遞質復雜，在精神情志變化中的機制尚未明確[26]。

3.3 Papez環路 Papez環路（海馬-乳頭體-丘腦前核-杏仁核復合體-扣帶回-海馬旁回-海馬）以邊緣系統為中心，已被證實是多種精神情緒障礙的病理學結構基礎[27]。邊緣系統參與并調節情緒、記憶、學習和行為等活動，海馬作為其重要結構之一，在此環路中起主要連接作用[28-29]。廣泛性焦慮癥在焦慮障礙中與抑郁癥相關系數最高[30]。相關研究使用疏肝清熱健脾法能有效修復廣泛性焦慮癥大鼠Papez環路腦組織形態結構的損傷，以起到抗焦慮作用[31]。

4 圍絕經期肝郁證神經環路的研究策略

抑郁與焦慮密切相關，對比PFC-NAc-VTA神經環路、LCSPT神經環路與Papez環路，發現三者共同涉及主要腦區為海馬、杏仁核、丘腦、紋狀體和皮層額葉，提示肝郁證有可能在這些腦區變化最為明顯。

圍絕經期是女性絕經前后的一段特殊時期，在該時期卵巢功能下降，雌激素分泌水平紊亂，引起機體中樞神經遞質表達異常，導致自主神經系統功能紊亂的軀體癥狀明顯，誘發不良情緒，為圍絕經期肝郁證發生發展奠定病理基礎?；诟文X相維理論，觀察圍絕經期肝郁證的腦部變化，對了解其病理機制有重要意義。

圍絕經期肝郁證以情志精神變化為主要臨床表現，包括抑郁和焦慮。目前對于該病的研究大多集中于單個腦區或多個腦區的神經遞質含量變化，又因情志變化機制復雜，無法明確其具體變化。隨著現代科學技術的日益更新，因影像學的無創性與直觀性，其在情志精神疾病發病機制的研究中應用愈加廣泛。目前趨向于使用多模態神經影像學手段，反應腦結構與功能變化，揭示生理病理機制，為臨床與研究提供重要支撐。

因此在對圍絕經期肝郁證進行機制研究時，或可綜合抑郁癥、廣泛性焦慮癥與相關情志疾病，以PFC-NAc-VTA神經環路、LCSPT神經環路與Papez神經環路等作為切入點，從多角度、多層次觀察圍絕經期肝郁證的病理機制是否與神經環路中海馬、杏仁核、丘腦、紋狀體、皮層額葉等相關腦區和其他相關變化具有聯系，尋找圍絕經期肝郁證相關腦區之間的功能、結構連接，繪制該病腦連接圖譜，基于連接圖譜以研究腦區之間的神經遞質等微觀物質變化，同時以疏肝解郁治則作為驗證手段，以此豐富中醫“肝主疏泄，調節情志”“肝腦相維”等中醫肝臟象理論。

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（收稿日期：2020-09-01） （本文編輯：田婧）