塞來昔布防治老年髖部骨折PTSD效果及對精神心理行為影響研究

李 平，肖楸鈳，盧衛忠，代震宇

(重慶市中醫院骨傷科，重慶 400021)

創傷后應激障礙(PTSD)是一種對嚴重創傷性事件的病態反應,主要表現為持續的警覺性增高、創傷性體驗的反復重現和對刺激有關情景的持續性回避三大核心癥狀[1]。由于PTSD患者的初期臨床特征絕大多數僅表現為一過性的精神癥狀，因此，首診的外科醫生常常由于重視患者創傷疾病本身而忽略了可能發生PTSD的情況，從而使PTSD出現一個較高的發病率[2]。就骨科醫護人員而言，對于骨科創傷患者創傷后或術后精神障礙者，尤其老年患者，患者依從性差，術后功能鍛煉難以實現，術后煩躁或抑郁造成行為失當而致手術內固定材料斷釘/斷板情況，需二次手術，以及給臨床護理及家屬陪護造成巨大困難等，使得防治PTSD成為目前骨科創傷醫生面臨的難點之一。

雖然目前對于PTSD的發病機制尚未完全闡明，但是對PTSD相關發生機制的研究顯示,PTSD患者伴腦部結構與功能改變,神經內分泌系統的失調,心理生理異常及軀體癥狀或疾病不斷增加[3]。其中，下丘腦-垂體-腎上腺素軸(HPA軸)和神經遞質變化是PTSD發生的重要神經生物學基礎[4-6]。研究證實許多促炎性細胞因子有增強HPA軸活動的作用：其中白細胞介素-1(IL-1)對HPA軸有很強的興奮作用，刺激下丘腦和垂體分泌促腎上腺皮質激素及其釋放激素(CRH)，靜脈注射IL-1可刺激下丘腦室旁核表達CRH；IL-6、干擾素也可激活HPA軸；IL-2、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)可促進杏仁核和海馬釋放下丘腦視上核和CRH[7-9]?？梢娧仔苑磻尫诺拇傺仔约毎蜃尤鏘L-1、IL-6和TNF具有啟動HPA軸活動的效應。由此可見，針對上述HPA軸干預為PTSD的防治提供了一種可行的方案。

環氧化酶-2(COX-2)為誘導型環氧化酶，其在正常組織中較少表達，當機體收到致炎刺激后，組織中COX-2會快速表達并激活一系列促炎介質，最終如瀑布效應產生大量炎性細胞因子(IL-1、IL-6、TNF-α等)[10-12]。塞來昔布是一種合成化學物，可以特異性地抑制COX-2，從而有效抑制機體細胞中炎性因子產生[13-14]。因此，本文擬觀察利用COX-2抑制劑塞來昔布防治老年髖部骨折患者PTSD的作用及對精神心理行為的影響。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1研究對象 選取2018年1月至2020年6月于本院骨科住院的髖部骨折患者120例。

1.1.2納入標準 (1)年齡大于或等于65歲，自愿參加本研究；(2)神志清楚、病情平穩；(3)近1月內未服用其他抗炎鎮痛類藥物；(4)近1年內無其他重大的應激事件發生；(5)文化程度不影響對問卷的理解；(6)患者及其監護人知情并同意；(7)本研究經所有患者同意，并經本院醫學倫理委員會同意并授權。

1.1.3排除標準 (1)合并顱腦、胸腹臟器損傷者；(2)精神疾病和精神發育遲滯者；(3)就診者或其監護人不同意參與者；(4)病情加重或情緒激動無法接受調查者。

1.1.4分組 將入選患者隨機均分為A、B、C三組。A組為塞來昔布高劑量試驗組，B組為塞來昔布低劑量試驗組，C組為空白對照組，各組40例。

1.2研究方法

1.2.1各組治療方案 A組患者口服塞來昔布(輝瑞制藥有限公司，生產批號:J20140072)0.2 g，每天2次，連續4周；B組患者口服塞來昔布0.2 g，每天1次，連續4周；C組患者入院后口服安慰劑，每天2次，連續4周。

1.2.2IL-1、IL-6炎癥介質檢測 分別于患者入院后第1、2、4周3個時間點取患者血液，檢測IL-1及IL-6水平。人IL-1β及人IL-6酶聯免疫吸附試驗(ELISA)試劑盒購自欣博盛生物有限公司。

1.2.3PTSD診斷及精神心理行為隨訪 根據PTSD篩查量表平民版(PCL-C)于入院后4、24周分別進行PTSD診斷；患者入院后4、24周，利用漢密爾頓焦慮量表(HAMA)、漢密爾頓抑郁量表(HAMD)進行患者創傷后的精神心理行為隨訪。

1.2.3.1PCL-C PCL-C為常用的PTSD篩查工具，該量表共包含17個條目，分別與美國精神障礙診斷與統計手冊等4版(DSM-IV)中關于 PTSD 診斷標準中的 17 個癥狀對應,分為3個維度，即再體驗癥狀群(5個條目)、回避/麻木癥狀群(7 個條目)、警覺性增高癥狀群(5 個條目)。采用Likert-5級計分，根據自我對創傷性事件的感受“從無”“輕度”“中度”“偏重”“嚴重”依次計分，得分17～85分，陽性標準分別為：第l～5項的再體驗癥狀群中任1項陽性；第6～12項的回避/麻木癥狀群中任3項陽性；第13～17項的警覺性增高癥狀群中任2項陽性。3個癥狀群均篩查陽性者符合PTSD癥狀標準。將各條目評分匯總后得到量表總分，分數越高提示患者PTSD可能性越大[15]。

1.2.3.2HAMA HAMA共14個項目，采用(0～4)五級評分法。各級標準：無、輕、中等、重、極重。如果總分小于6分表示無焦慮；6～<14分表示可能有焦慮；14～<21分表示肯定有焦慮；21～<29分表示肯定有明顯焦慮；≥29分表示可能為嚴重焦慮。HAMA分軀體性和精神性兩大類因子結構。其總分評定的信度系數r為0.93，各單項癥狀評分信度系數r為0.83～1.00，P值均小于0.01[16]。

1.2.3.3HAMD HAMD共24個項目。大部分項目采用(0～4)五級評分法，各級標準：無、輕、中等、重、極重。少部分項目采用(0～2)三級評分法，各級標準：無、輕中度、重度。如果總分小于或等于8分表示無抑郁；>8～<20分表示輕度抑郁；20～<35分表示中等抑郁；超過35分表示可能為嚴重抑郁。HAMD以總粗分和因子分2種方式計分，HAMD可歸納為7類因子結構：(1)焦慮/軀體化；(2)體重；(3)認知障礙；(4)日夜變化；(5)阻滯；(6)睡眠障礙；(7)絕望感。因子分可以更為簡捷、清晰地反映患者的實際特點。其總分評定的信度系數r為0.88～0.99，P<0.01[17]。

1.2.4心理測量分析工具 把HAMD、HAMA結果錄入上?；菡\公司提供的心理測驗綜合軟件系統(成人心理測驗系統)5.0 版，進行分析。

2 結 果

2.1患者一般資料 120例老年髖部骨折患者中男52例，平均年齡(75.78±12.67)歲；女68例，平均年齡(69.67±14.39)歲。

2.2各組IL-1、IL-6水平比較 三組患者在入院第1周時IL-1、IL-6水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；入院第2周時A、B組IL-1、IL-6水平較C組明顯下降，差異均有統計學意義(P<0.05)；入院第4周時，三組患者IL-1、IL-6水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1、2。

2.3三組患者PCL-C評分比較 入院第4周，A、B、C組有一定程度PTSD癥狀的發生率分別為15.0%(6/40)、22.5%(9/40)、20.0%(8/40)，三組患者PCL-C 總分及各因子得分比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見圖1。入院第24周，A、B、C組有一定程度PTSD癥狀的發生率分別為0、0、10.0%(4/40)，A、B組患者PCL-C 總分及各因子得分均低于C組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見圖2。但隨訪期內，各組患者PCL-C總分均未達到明顯PTSD癥狀的標準。

表1 各時間點各組IL-1水平比較

表2 各時間點各組IL-6水平比較

圖1 入院第4周時三組患者PCL-C 總分及各因子得分比較

與A組比較，aP<0.05；與B組比較，bP<0.05。

2.4三組患者HAMA得分比較 入院第4周，三組患者HAMA總分及各因子得分比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見圖3；入院第24周，A、B組患者HAMA總分及各因子得分均低于C組，且差異均有統計學意義(P<0.05)，見圖4。

2.5三組患者HAMD得分比較 入院第4周，三組患者HAMD總分及各因子得分比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見圖5；入院第24周，A、B組患者HAMD總分及各因子得分均低于C組，且差異均有統計學意義(P<0.05)，見圖6。

圖3 入院第4周時三組患者HAMA 總分及各因子得分比較

與A組比較，aP<0.05；與B組比較，bP<0.05。

圖5 入院第4周時三組患者HAMD 總分及各因子得分比較

與A組比較，aP<0.05；與B組比較，bP<0.05。

3 討 論

PTSD是指個體存在暴露于無法承受的創傷事件后，形成了與創傷有關的插入性思維和記憶，持續性逃避創傷相關刺激.并表現出增長的警覺狀態，其常常嚴重影響心理和社會功能[1]。根據美國精神疾病診斷與統計手冊第五版規定[18]，PTSD的診斷發生在創傷4周之后，因此，創傷后4周以內首診的創傷醫生對該疾病可能發生的PTSD進行干預顯得尤為重要。過去對骨折創傷患者PTSD的研究多集中于中青年患者，而對老年骨折患者的相關報道較少。因此，本文由首診的創傷醫生通過收集老年髖部骨折患者，觀察了選擇性COX-2抑制劑對患者可能發生的PTSD防治作用及對患者精神心理行為的影響。結果發現，根據PCL-C標準，在120例老年髖部骨折患者中均無明顯PTSD癥狀患者；塞來昔布可有效地降低老年髖部骨折患者IL-1、IL-6水平，同時其可有效地緩解老年髖部骨折患者應激癥狀及焦慮、抑郁不良情緒。

本研究結果顯示，在120例老年髖部骨折患者中具有明顯PTSD癥狀者為0?？赡苡捎诒疚氖占睦夏昊颊呓^大多數為低能量損傷導致的髖部骨折，且受到病例樣本量限制的原因。但是，髖部骨折創傷仍然會導致老年患者出現有一定程度的PTSD癥狀：在入院第4周時，一定程度PTSD癥狀的患者為23例(19.17%)；入院第24周時出現一定程度PTSD癥狀的患者為4例(3.33%)。此結果也說明具有一定程度PTSD癥狀可能會隨著骨折創傷的修復而逐漸減輕或消失。然而，其具體機制有待進一步研究。另外，根據本研究中各組老年髖部骨折患者的PTSD發病率無明顯統計學差異的結果，不能得出塞來昔布具有明確降低PTSD發病率的作用。

炎癥介質在焦慮、抑郁等情感類疾病中扮演著重要的角色。呂竹青等[19]研究發現，在老鼠抑郁癥模型中，炎癥介質升高，經電針治療后炎癥介質明顯降低且抑郁癥緩解，他們認為電針調節血清中炎癥介質含量可能是其治療抑郁癥的機制之一。張載福等[20]通過檢測及比較單相抑郁障礙、雙相抑郁障礙及健康對照者血清IL-6水平；采用HAMD評定單相與雙相抑郁發作患者抑郁癥狀，分析血清IL-6水平與HAMD評分的關系后認為，單相與雙相抑郁發作患者血清IL-6水平顯著升高，并與其病情的嚴重程度一致。本研究結果也顯示，三組患者在創傷后第1周，炎癥介質IL-1、IL-6水平明顯升高。在第2周時A、B組炎癥介質IL-1、IL-6水平較C組明顯下降，差異均有統計學意義(P<0.05)。說明選擇COX-2抑制劑塞來昔布可以有效降低炎癥介質IL-1、IL-6的水平。

創傷伴發的情感類疾病較多，常見的包括PTSD、急性應激反應、焦慮與抑郁等。盡管本研究中未發現具有明顯癥狀的PTSD患者，但結果也提示在入院第4周時，A、B、C組有一定程度PTSD癥狀的發生率分別為15.0%(6/40)、22.5%(9/40)、20.0%(8/40)；入院第24周時，A、B、C組有一定程度PTSD癥狀的發生率分別為0、0、10.0%(4/40)。A、B組在24周時一定程度PTSD的發生率較C組明顯降低。說明塞來昔布在一定程度上可以緩解創傷后一些應激癥狀，其具體機制有待進一步研究。同時，本研究通過HAMA、HAMD調查隨訪了患者精神心理行為，結果發現，入院后第4周，三組患者HAMA、HAMD得分比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；到第24周時，A、B組患者HAMA、HAMD 總分及各因子得分均低于C組，差異均有統計學意義(P<0.05)。說明塞來昔布可以有效緩解老年髖部骨折患者的焦慮、抑郁不良情緒。既往臨床試驗也證明塞來昔布作為輔助治療對雙相情感障礙患者的抑郁或混合發作可產生快速抗抑郁藥的效應[21]。雙盲法試驗表明，瑞波西丁加用塞來昔布比單用瑞波西丁顯著改善HAMA、HAMD評分結果，提示在重癥抑郁治療中加用塞來昔布具有良好效果[22]。MAILER等[23]系統報道了用COX-2抑制劑治療抑郁癥患者取得較好治療效果，并提出未來對抗抑郁藥機制研究應包括具有抗炎癥介質作用的物質研究，如COX-2抑制劑。

綜上所述，本文通過觀察塞來昔布對老年髖部骨折患者可能發生的PTSD的防治作用及對精神心理行為的影響，結果發現，塞來昔布可有效降低老年髖部骨折患者IL-1、IL-6水平，同時可以有效緩解老年髖部骨折患者應激癥狀及焦慮、抑郁不良情緒。提示塞來昔布可以改善創傷后患者精神心理行為，為將來創傷后伴發情感類障礙的防治提供了新的臨床思路。