血小板相關參數和凝血指標在肺癌治療中的變化及意義

常瑞霞，可春梅

(鄭州市第六人民醫院，河南 鄭州 450000)

肺癌是一種發病率、病死率均較高的肺原發性惡性腫瘤，大部分起源于支氣管黏膜上皮，5年生存率僅20%左右[1-2]。受腫瘤發生部位、病理類型等因素影響，肺癌臨床表現較復雜，早期臨床缺乏高效的篩查手段，56%～70%患者確診時已處于局部晚期或轉移[3]。目前，臨床針對肺癌的治療以化療為主，雖可在一定程度上抑制病情進展，但在化療期間易造成肝臟、血管內皮細胞受損，加之大部分化療藥物可對骨髓造血功能產生抑制作用，進而導致凝血及抗凝血之間動態平衡造成破壞，加劇凝血功能紊亂程度，影響預后[4]?；诖?，本研究就我院75例肺癌患者及75例健康體檢者的血小板相關參數及凝血指標進行全面系統檢測，旨在為肺癌的病情監測、治療及預后判斷提供指導，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年6月至2020年5月就診于河南省鄭州市第六人民醫院的75例肺癌患者作為觀察組，其中男性44例，女性31例；年齡45～66歲，平均(53.54±5.12)歲；非小細胞肺癌46例(腺癌25例，鱗癌19例，大細胞肺癌2例)，小細胞肺癌29例；TNM分期Ⅰ期4例，Ⅱ期17例，Ⅲ期19例，Ⅳ期35例。病例納入標準：①年齡40～70歲者；②經胸部X線、CT及腹部B超等影像學檢查、纖維支氣管鏡及手術病理診斷為肺癌，且符合《中國常見惡性腫瘤診治規范》[5]中肺癌診斷標準者；③經全身骨掃描未見轉移、預計生存時間>6個月者；④自愿簽署治療知情同意書者。排除標準：①存在嚴重重要臟器(心、肝、腎等)功能障礙者；②合并風濕性關節炎、糖尿病、血栓性疾病、感染性疾病、慢性阻塞性肺疾病、貧血等疾病患者；③存在胸水、彌漫性肝侵犯、肺癌性淋巴管炎、腹水等病變者；④有出血傾向、精神異常者；⑤入組1個月前存在手術史及外傷史者；⑥服用影響凝血功能的激素或藥物治療者；⑦妊娠期或哺乳期者。選取同期于我院接受健康體檢的75例健康者作為對照組，其中男性46例，女性29例；年齡42～65歲，平均(52.26±5.63)歲。兩組患者一般資料相比差異均無統計學意義(均P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 觀察組患者入院后接受GP方案(吉西他濱+順鉑)化療：第1、8天，注射用鹽酸吉西他濱(規格200 mg/支，國藥準字H20123345)800～1000 mg/(m2·d)靜脈滴注；第2、3天，順鉑(規格6 ml∶30 mg，國藥準字H20040813)60～75 mg/(m2·d)靜脈滴注。

1.3 檢測方法 采集對照組體檢日、觀察組入院后及第1次化療周期結束后的清晨空腹外周靜脈血5 ml，通過3.8%枸緣酸鈉抗凝，全血∶抗凝劑=9∶1，3000 r/min離心15 min，取上層血漿放置于低溫冰箱內-80 ℃保存待測。通過SYS mex公司生產的血細胞分析儀XN 9000對血小板壓積(PCT)、平均血小板體積(MPV)、血小板分布寬度(PDW)、血小板計數(PLT)進行測定，試劑盒(批號：S20060059)由上海血液生物醫藥有限責任公司生產。通過凝固法檢測凝血酶時間(TT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶原時間(PT)、纖維蛋白原(FIB)，采用免疫比濁法檢測D-二聚體(D-D)，儀器選用SYS mex cs 510全自動凝血分析儀及配套試劑盒(批號：2401390)。所有操作均嚴格按照說明書執行。對觀察組治療前后及對照組血小板相關指標、凝血指標進行觀察。正常參考值范圍：PCT 0.108%～0.282%；PLT (100～300)×109/L；MPV 7.6～13.2 fl；PDW 9～17 fl；TT 12～14 s；PT 12～14 s；APTT 32～43 s；FIB 2～4.5 g/L；D-D 0～252.00 μg/L。

2 結 果

2.1 兩組患者血小板相關參數比較 見表1。觀察組治療前后PDW與對照組相比，差異無統計學意義(P>0.05)。觀察組治療前PCT、PLT、MPV比對照組高，治療后比治療前降低(均P<0.05)。

表1 兩組患者血小板相關參數比較

2.2 兩組患者凝血指標比較 見表2。觀察組治療前TT、PT、APTT與對照組相比，差異無統計學意義(均P>0.05)。觀察組治療前FIB、D-D比對照組高(均P<0.05)。觀察組治療后TT、PT、APTT、FIB、D-D均比治療前低(均P<0.05)。

表2 兩組患者凝血指標比較

2.3 觀察組患者治療前后不同TNM分期凝血指標和血小板相關參數比較 見表3、4。治療前，Ⅲ-Ⅳ期患者PT、TT顯著高于Ⅰ-Ⅱ期，而APTT、PLT、PCT、PDW、MPV和D-D則顯著低于Ⅰ-Ⅱ期(均P<0.05)。治療后，TNM各分期患者凝血指標、血小板相關參數均較治療前同TNM分期患者下降顯著，且Ⅲ-Ⅳ期D-D、PDW低于Ⅰ-Ⅱ期，TT、PCT、PLT高于Ⅰ-Ⅱ期(均P<0.05)。

表3 觀察組患者治療前后不同TNM分期凝血指標比較

表4 觀察組患者治療前后不同TNM分期血小板相關參數比較

3 討 論

正常機體內凝血因子、血管內皮細胞、血小板等共同維持凝血及抗凝間的動態平衡，可穩定血液環境，但當機體發生紊亂時可造成機體受損及血液循環異常[6]。在諸多復雜機制及因素影響下，肺癌患者機體凝血與抗凝的動態平衡常遭到破壞，引發機體凝血功能異常，不僅增加血栓性疾病發生率，而且會導致肺癌病情加重或轉移[7]?；熕幬锟蓺[瘤細胞并將其清除，但化療過程中易損傷紅細胞、白細胞等正常細胞，影響患者治療效果及預后。

臨床研究[8-9]發現，30%～60%腫瘤患者會伴有血小板增多現象，血小板不僅參與血栓形成過程，而且可促使腫瘤生長、浸潤、轉移等，此外血小板質量及數量可反映凝血功能與骨髓造血功能狀態。本研究中，觀察組治療前PDW與對照組相比未見統計學差異，可見血小板呈均一性改變。觀察組治療前PCT、PLT、MPV比對照組高，這與骨髓巨核細胞反應性增加促使體積較大的血小板產生有關。本研究結果發現，觀察組治療后PCT、PLT、MPV比治療前降低，提示化療可進一步破壞肺癌患者的凝血-抗凝平衡，加劇血小板活化。分析其原因，大部分化療藥物直接入血不僅會引起骨髓造血抑制，而且會導致血小板破壞及生成障礙，增多活化型血小板[10]。

凝血功能異常主要以血小板活化、途徑激活等為臨床表現。FIB屬于一種凝血因子，在凝血酶作用下可形成纖維蛋白，與腫瘤細胞、血小板等共同形成微血栓[11]。血漿FIB異常升高表示腫瘤易形成癌栓并轉移，機體處于高凝狀態且有血栓形成的風險。D-D是一種特異性降解產物，主要由纖維蛋白單體經活化因子交聯后再經纖溶酶水解所形成，其水平異常升高表明體內可能伴有繼發性纖溶活性增強及血液高凝狀態[12-13]。本研究結果發現，觀察組治療前FIB、D-D比對照組高，表明在化療前肺癌患者體內已處于血液高凝狀態，主要表現在FIB、D-D水平的異常升高。分析肺癌凝血功能異常的具體機制體現在以下幾點：①腫瘤細胞周圍微環境內的基質金屬蛋白酶、生長因子等可導致血液呈高凝狀態[14-17]；②通過某些途徑，腫瘤細胞可對T淋巴細胞及巨噬細胞進行激活，進而促使大量炎癥遞質及細胞因子的產生，進一步使血管內皮細胞受損，激活體內凝血系統，導致血液呈高凝狀態；③腫瘤細胞可產生凝血因子Ⅳ及癌促凝素組成復合物，進而對下游的凝血因子Ⅹ、Ⅺ產生激活作用，提高血液中纖維蛋白原及其降解物含量[18-21]。觀察組治療后TT、PT、APTT、FIB、D-D均比治療前低，可見化療可進一步影響凝血機制指標，加劇凝血功能減退；而且，機體內外源凝血系統均處于激活狀態，激活相關凝血因子并形成復合物可導致纖維蛋白原降解為單體，增加血栓形成的風險。因此，在使用化療治療時應密切監測上述參數的動態變化，保持血液循環的穩定。

本研究發現Ⅲ-Ⅳ期患者PT、TT高于Ⅰ-Ⅱ期，而PLT、APTT低于Ⅰ-Ⅱ期，提示晚期患者凝血功能障礙異常嚴重。另外，Ⅲ-Ⅳ期患者治療前D-D高，治療后下降明顯，提示治療后患者凝血功能恢復。治療前各期患者PLT、PCT均高于對照組，治療后Ⅲ-Ⅳ期患者PLT、PCT也高于Ⅰ-Ⅱ期，但MPV在Ⅲ-Ⅳ期與Ⅰ-Ⅱ期間比較無統計學差異，提示腫瘤患者血小板改變顯著。

綜上所述，肺癌患者處于血液高凝、血小板活化等病理狀態，化療會進一步加劇凝血功能紊亂，故化療期間密切監測上述指標變化具有重要意義。