雙胎輸血綜合征合并一胎胎死宮內存活兒預后分析

徐齊齊，徐佳瑤，尚利宏

（鄭州大學第三附屬醫院,河南 鄭州 450000）

0 引言

雙胎輸血綜合征(twin-twin transfusion syndrome，TTTS)是由于單絨毛膜雙胎間血液不平衡灌注引起的，是單絨毛膜雙胎最嚴重的并發癥之一，占單絨毛膜雙胎的5%～15%[1]。由于胎盤血管吻合和血管分布類型、胎盤的分配不均衡及臍帶附著異常等，致使單絨毛膜雙胎一個胎兒(受血兒)羊水過多，另一個胎兒(供血兒)羊水過少，通常表現為供血兒失血導致貧血，血容量減少，致使胎兒宮內生長受限，腎灌注不足，羊水過少，營養不良甚至發生宮內死亡。受血兒血容量增多繼發充血性心力衰竭、水腫及神經系統損傷等多種并發癥[2]。

近年來，隨著輔助生殖技術的發展，雙胎妊娠的發生率明顯增加，雙胎妊娠一胎胎死宮內（single intrauterine fetal demise, sIUFD）的診治及存活兒預后分析受到重視，一項國外前瞻性研究顯示，單絨毛膜雙胞胎單胎宮內死亡最常見的病因是雙胎輸血綜合征(38/81，47%)，其次是“自發性”sIUFD(22/81，27%)[3]。但國內關于雙胎輸血綜合征伴一胎胎死宮內存活兒的近期預后及遠期神經系統隨訪報道較少。本研究回顧性分析近三年來我院新生兒科收治的10例確診TTTS伴sIUFD的存活兒及孕母的一般資料，以期為臨床診治提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2017年06月至2020年06月于鄭州大學第三附屬醫院分娩出生，確診TTTS伴sIUFD并入住我院新生兒科且臨床資料保存完整的患兒?；純罕O護人簽署知情同意書，本研究符合一般醫學倫理學原則。

1.2 方法

回顧性分析孕母及患兒的住院臨床資料；包括：（1）孕母情況：如受孕方式、確診TTTS孕周、疾病分級、手術治療措施、確診sIUFD孕周、孕期嚴重合并癥（子癇、妊娠期糖尿病、貧血、膽汁淤積綜合征等）、臍帶異常（臍帶真結、臍繞頸、臍帶脫垂等）、胎盤異常（前置胎盤、胎盤早剝等）、分娩方式；（2）出生情況：胎齡、體重、血紅蛋白含量、羊水是否污染、是否有胎膜早破、是否存在宮內窘迫、Apgar評分；（3）住院期間情況：如是否合并先天性心臟?。ǚ块g隔缺損、室間隔缺損、動脈導管未閉、房室瓣反流、持續性肺動脈高壓、右室流出道梗阻等）、是否合并白細胞減少、凝血功能異常，是否合并新生兒敗血癥、新生兒呼吸窘迫綜合征、貧血、新生兒窒息、壞死性小腸結腸炎、肺出血，是否存在新生兒顱內出血、腦損傷等，是否需要輔助通氣及使用時間，新生兒結局等；（4）診斷方法：TTTS的產前診斷依照Quintero分級[4]系統，產后診斷標準依照胎盤，體質量差異、Hb水平及圍生期并發癥等綜合評估；新生兒腦損傷診斷：產前有宮內窘迫及胎盤早剝等高危因素，產時或產后有循環功能障礙、搶救復蘇史、窒息史，生后完善頭顱彩超檢查，必要時行頭顱核磁檢查，顱內出血參照2008修訂版Papile[5]分級標準。嚴重神經發育異常主要定義為腦癱，雙側失明和/或耳聾，嚴重的認知障礙和/或運動遲滯。

1.3 隨訪方法

對順利出院的8例存活兒（3例1歲以內）進行隨訪，隨訪中位時間：16.5月。觀察患兒隨訪期間病情轉歸及神經系統發育情況。

2 結果

2.1 孕母情況

孕母年齡20-35歲之間，確診雙胎輸血綜合征孕周在19-33+6周，確診時疾病分期均為3級及以上分度，其中5例行胎兒鏡下胎盤交通血管激光凝固術，5例保守治療，發現一胎宮內死亡孕周為22-36+2周，5例≤28周，4例28+1-34周，僅1例≥36周；其中5例孕周＞30周產婦發現胎死宮內后立即行剖宮產娩出，5例孕周較小行期待治療，期待治療時間3-11+5周；其中5例合并妊娠期輕度貧血，1例存在膽汁淤積綜合征，1例合并急性絨毛膜羊膜炎。具體情況見表1。

表1 孕婦及圍生兒臨床資料

2.2 新生兒出生時情況

10例新生兒中，女6例，男4例，出生胎齡28+5-36+2周（32.01±2.65）周，早產兒10例，其中極早產兒5例，中期早產兒3例，晚期早產兒2例，出生體重1080-2230g，中位體重1632g，低出生體重兒6例，極低出生體重兒4例；7例新生兒合并羊水污染，1例存在臍帶異常，系臍繞頸1周，1例存在胎盤異常，系帆狀胎盤。

2.3 圍生期并發癥及相關治療

9例新生兒（1例生后6小時內放棄）中生后1天頭顱彩超顯示均存在不同程度早產兒腦白質損傷，未見顱內出血，6例高危兒住院期間行頭顱核磁檢查，3例核磁回示異常；循環系統中動脈導管未閉及房間隔缺損最為常見，分別占比70%，60%，新生兒持續性肺動脈高壓3例，房室瓣反流1例，未見肺動脈瓣狹窄及右室流出道梗阻；合并白細胞減少2例，凝血功能異常5例，其中補充凝血因子治療者2例，后復查血凝分析恢復正常；患兒均存在新生兒呼吸窘迫綜合征，2例多次（2次及以上）應用肺表面活性物質，3例住院期間出現肺出血；1例合并新生兒壞死性小腸結腸炎，經內科保守治療后好轉，1例合并腸穿孔，家屬放棄；應用輔助通氣（包括機械輔助通氣、無創輔助通氣）治療者9人，平均輔助通氣時間（167.5±159.7）h；2例新生兒分別因消化道穿孔、復雜先心持續性肺動脈高壓放棄治療，放棄不久后死亡。詳見表2。

2.4 隨訪結果

3例患兒存在嚴重神經發育異常，其中2例診斷腦癱，1例表現為認知及運動發育遲緩。余5例存活患兒復診52項神經運動檢查正常，兒童智能發育篩查測驗DST評分在正常范圍。

3 討論

近年來中國的雙胞胎妊娠率明顯上升，雙胎妊娠相較于單胎妊娠，胎兒發病率及死亡率更高。雙胎妊娠一胎胎死宮內占圍產兒死亡總數的2.5%-5.0%，其原因大致可分為胎盤因素，臍帶因素，胎兒因素及孕母嚴重并發癥如合并雙胎輸血綜合征、胰腺炎、梅毒、膽汁淤積綜合征及脂肪肝等；另有10%-55%比例不明原因的宮內死亡[6]。

存活胎兒的預后一般受絨毛膜性質、sIUFD的病因和sIUFD發生胎齡的影響[7]。來自隊列研究和病例系列的數據表明，在所有雙胞胎妊娠中，sIUFD并發的比例高達6%。與雙絨毛膜雙胞胎(3%)相比，單絨毛膜雙胞胎sIUFD的發生率更高(7.5%)[8]。單絨毛膜雙羊膜囊妊娠(MCDA)約占所有雙胎妊娠的30%，由于兩個胎兒循環通過胎盤血管吻合而連接在一起，容易導致獨特的并發癥，如雙胞胎輸血綜合征(TTTS)、雙胎貧血-紅細胞增多癥(TAPS)、胎兒宮內生長受限(sIUGR)等，多與胎盤發育異常有關，而胎盤養供不足、異常血管交通也是導致sIUFD及共存兒預后不良的影響因素。另大部分研究認為14周后的sIUFD可能與存活的同卵雙胞胎的嚴重圍產期結局相關，包括IUFD(第一個雙胞胎死亡后)、早產、長期神經系統后遺癥和新生兒死亡等[9]。

表2 圍生兒相關并發癥及遠期神經系統預后

一項國外前瞻性研究顯示，單絨毛膜雙胞胎單胎宮內死亡最常見的病因是雙胎輸血綜合征(38/81，47%)，其次是“自發 性”sIUFD(22/81，27%)。其 中TTTS的 供 血 兒sIUFD 的發生率為11%-23.8%，受血兒發生sIUFD的比率為2.6%-16.5%，王穎[10]等人研究顯示一胎胎死宮內合并TTTS病例中供血兒死亡占93.8%（15/16）；供血兒出現臍動脈舒張期血流消失或反向、兩胎兒存在動動交通、 雙胎生長不一致是發生sIUFD的高危因素；受血兒出現靜脈導管a波消失或反向、受血兒-供血兒的動靜交通、胎兒水腫是發生sIUFD的高危因素[11]。

本研究中存活兒早產發生率高，可出現呼吸系統、循環系統、神經系統、血液系統等多器官并發癥。篩選出10例新生兒均為早產兒（100%），其中極早早產兒5例（50%），因疾病本身病理生理影響，由循環血容量增加引起的容量超負荷和高血壓，或流出道損傷引起的壓力超負荷共同引起的心血管疾病成為受血兒最常見的并發癥，主要包括心肌肥厚、房室瓣返流和新生兒持續性肺動脈高壓，甚至進展為肺動脈狹窄，功能性肺動脈瓣閉鎖等危急重癥；供血兒亦可合并主動脈縮窄。本組患兒心臟彩超初篩動脈導管未閉占比較大，考慮與早產及低出生體重相關，有研究表明胎齡低于28周或出生體重低于1000 g的早產嬰兒第4天自發閉合率為34%，第7天為41%，而較高胎齡或較高的出生體重第3天最高可達55%，第7天最高可達78%[12]。有文獻提出患有TTTS的新生兒持續性肺動脈高壓的發生率為4%，本組患兒共有3例（30%）出現持續性肺動脈高壓，相對占比較高，需增加研究樣本量進一步明確有無統計學差異。另有1例合并房室瓣中度反流，2例合并室間隔缺損；血液系統方面單絨毛膜雙胎發生sIUFD后，是否會對存活兒凝血功能產生影響一直受到爭議，本組中5例存活兒出現凝血功能異常，2例予補充凝血因子治療，后復查凝血分析均大致正常，未見合并新生兒彌散性血管內凝血患兒，考慮與胎兒死亡后滯留宮腔過久，死亡胎兒釋放促凝物質影響母體及存活胎兒相關?；純簢诓∷缆蕿?0%，其中1名新生兒因持續性肺動脈高壓，最終出現心力衰竭，搶救效果不佳后死亡，1例合并腸穿孔內科保守治療欠佳后家屬選擇放棄。

選擇性胎盤鏡激光光凝胎盤吻合術作為嚴重TTTS的主要診療方案，使得TTTS圍生兒病死率顯著下降，目前激光術后一個或多個胎兒的存活率＞90%，然而幸存者的神經發育結果仍不完全清楚。Meta分析指出激光手術后幸存者的神經損害的估計從4%到31%不等[13]，但長期隨訪數據有限。有研究認為腦損傷的類型取決于sIUFD的妊娠時期。如果sIUFD發生在妊娠28周之前，更容易發生大腦白質的實質出血或多囊性腦軟化，白質主要包括髓軸突和膠質細胞。懷孕28周后，灰質更容易受到影響，包括神經元細胞體、突觸和毛細血管[14]。van Klink[15]等人提出缺氧缺血性損傷是sIUFD中最常見的損傷類型。本組患兒中生后一周內頭顱彩超均提示早產兒腦損傷（1例因嚴重復雜先心生后不久即放棄除外），住院期間對極早早產兒、產時存在缺氧窒息病史，初期存在喂養困難，肌張力異常、抽搐及頻發呼吸暫停等癥狀高危兒（6例）進一步完善頭顱核磁檢查，3例出現核磁檢查異常，1例回示雙側大腦半球彌漫性腦軟化并膠質增生，部分繼發腦穿通可能；1例回示腦質外積液，雙側腦室體部飽滿伴右側形態略失常、雙側側腦室體部腦白質異常信號；1例回示雙側額顳頂枕葉及皮質下白質胼胝體及內囊后肢多發異常，HIE可能；余3例回示早產兒腦改變，住院期間對核磁回示異?；純河锠I養神經等對癥處理，后期對8例存活兒進行跟蹤隨訪，期限為0.4-3年，其中3例（37.5%）患兒存在嚴重神經發育異常，2例診斷為腦癱，1例表現為認知及運動發育落后，現有2名患兒于我院行康復治療中。

綜上所述，TTTS合并sIUFD是一種罕見而嚴重的病理，雖然近年來其治療手段取得了長足的進步，但存活患兒早產及低出生體重兒占比較大，圍生期可合并多系統并發癥，先天性心臟病及腦損傷發生率高，持續性肺動脈高壓及遠期嚴重神經發育異常比率均高于未合并sIUFD的TTTS患兒，但由于缺乏大量臨床病例報道，仍需要擴大樣本量明確有無統計學意義?；純旱脑缙诰戎渭伴L期神經系統隨訪應得到重視。