探討肺癌患者胸腔鏡肺切除術后肺部并發癥發生的影響因素

張耀瑩，李瑾，高民，張淼，張明，陳偉

肺癌是我國男性發病率和死亡率均位于首位的疾病，目前手術治療仍然是早期非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)的主要治療方法，可以達到根治的效果。雖然手術[1]、麻醉以及圍手術期護理技術較以往有了很大的提高，該人群死亡率在逐漸降低，可是術后肺部并發癥(postoperative pulmonary complications，PPCs)的發生率以及對患者預后的影響仍然不容樂觀[2]。心肺運動試驗(cardiopulmonary exercise test，CPET)在臨床上的應用逐漸普遍，在手術與麻醉評估及運動指導方面也得到了廣泛認可[3]。在肺癌患者PPCs的預測中，目前國外有較多研究將CPET指標納入討論[4-5]，國內卻很少，至今仍然沒有明確的指南與共識。本研究擬將CPET與臨床指標結合起來，探索PPCs發生的影響因素，以期為術前采取針對性干預措施，從而改善患者的預后提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018年8月～2019年10月在我院胸外科住院行胸腔鏡肺切除術(video-assisted thoracic surgery, VATS)且首診為NSCLC患者，共納入95例，其中男55例，女40例；年齡50～80歲。納入標準：經纖維支氣管鏡活檢或術中病理診斷為NSCLC的患者；胸腔鏡手術治療；神志清楚，可以正常溝通、具有良好的理解力、生命體征平穩，能配合CPET檢查者；此前未接受放化療或其他藥物、胸部手術干預治療；既往無規律運動習慣(即每周3次以上，每次大于30min)；已簽署手術知情同意書。排除標準：CPET檢查禁忌癥者；近期安靜心電圖顯示嚴重心肌缺血、心肌梗死及其他急性心臟事件；引起血流動力學改變的未控制的心律失常；肥厚型心肌病或其他形式的流出道狹窄；急性肺栓塞或肺梗死；在運動中加重的神經肌肉、肌肉骨骼及風濕性疾病等；手術禁忌癥 病灶出現遠處轉移患者以及合并其他惡性腫瘤患者；重要器官病變尚未穩定；急性全身感染伴發熱、全身疼痛或淋巴結腫大；嚴重肺氣腫、間質性肺炎、廣泛的胸腔黏連等；肺葉切除數≥2；精神異常及運動障礙；術中因突發情況出現中轉開胸的患者。本研究已經過醫院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書(倫理編號：XZXY-LJ-20191114-032)。

1.2 分組標準 將95例NSCLC患者按照是否發生PPCs分成并發癥組30例和非并發癥組65例。PPCs是指術后7d內發生≥1種肺部并發癥，診斷標準為[6]：①肺部感染：主要表現為咳嗽、咳痰，雙側或單側肺內有濕性羅音或敲擊音，胸部CT或胸部X線表現為新的或進行性滲出性病變；次要證據為發熱，體溫≥38℃，外周血白細胞≥10×109/L，痰深部細菌培養和纖維支氣管鏡檢查分泌物和灌洗液培養陽性。②呼吸衰竭：在室內環境，術后動脈血氧飽和度<60 mmHg時，當動脈血氧飽和度與吸氣氧分數之比<300，脈搏血氧儀測定動脈血氧飽和度<90%或者需要氧療。③胸腔積液：胸片顯示肋膈角變鈍，直立狀態下同側膈肌鋒利邊界消失。④肺不張：縱膈、肺門及膈肌向受累側移位導致肺部透明度下降，代償性肺膨脹過度。⑤氣胸：胸膜腔內充滿積氣并且無包繞臟胸膜的血管床。⑥支氣管痙攣：新出現的呼氣性哮鳴音需要用支氣管舒張劑治療。⑦吸入性肺炎：吸入胃內返流物引起的急性肺損傷。

1.3 心肺運動試驗 采用南京瀚雅心肺運動測試設備(規格型號：SMAX58CE)，開始前先對儀器進行氣體流量的校準。要求患者在非空腹情況下，掌握運動中出現不適時的非言語表達方法后坐于功率車上，用面罩遮住口鼻并固定，檢查無漏氣后將能耗測試系統連接到監護儀上進行血氧飽和度、心電和血壓監測。接著采用癥狀限制性連續踏車功率遞增運動方案，患者先靜坐3min，接著無負荷踏車熱身3min，再按照10～15w/min的遞增速度增加至停止運動，運動過程中時刻注意患者各項生命體征的變化，之后進行6min的恢復期無負荷運動。結束后，觀察患者5～10min，待各項生命體征恢復正常后，準予離開。

1.4 資料收集 ①基線資料：收集患者入院時相關年齡、性別、吸煙狀況、身體質量指數(body mass index, BMI)、合并癥、病理類型和手術部位等基線資料；②臨床資料：術中出血量、手術時間及術后住院時間；③CPET指標：術前完善CPET檢查并收集功率(work, W)、功率占預計值百分比(predicted work%, W%pred)、峰值攝氧量(peak oxygen uptake, peak VO2)、峰值攝氧量占預計值百分比(predicted peak oxygen uptake%, peak VO2%pred)、峰值公斤攝氧量(peak kilogram oxygen uptake, peak VO2/kg)、無氧域(anaerobic threshold，AT)、氧脈搏(oxygen pulse, peak VO2/HR)、氧脈搏占預計值百分比(predicted oxygen pulse%, peak VO2/HR%pred)、二氧化碳通氣當量斜率(the ventilatory equivalent for carbon dioxide slope, VE/VCO2slope)。

2 結果

2.1 2組患者臨床基線資料單因素分析比較 并發癥組的年齡、術中出血量、術后住院時間及冠心病患病人數均大于非并發癥組患者(均P<0.05)，其余指標差異均無統計學意義。見表1。

表1 2組患者臨床基線資料單因素分析比較 例，%

2.2 2組患者CPET參數單因素分析比較 并發癥組患者的Work、peak VO2、peak VO2%pred、peak VO2/Kg、peak VO2/HR、peak VO2/HR%pred均低于非并發癥組(均P<0.05)；并發癥組患者的VE/VCO2slope高于非并發癥組(P<0.05)；W % pred、AT值2組比較差異無統計學意義。見表2，3。

表2 2組患者CPET參數單因素分析比較 M(P25，P75)

2.3 PPCs影響因素的多因素Logistic回歸分析 將2組患者單因素分析結果P值<0.2的因素經Logis-tic多因素回歸擬合后，篩選出年齡>62歲、BMI<22.5kg/m2、出血量>100ml和peak VO2/HR%pred均是PPCs發生的獨立影響因素(均P<0.05)，其余因素均無統計學意義。見表4。根據上述Logistic回歸的結果，利用4個因素得出的β系數預測是否發生PPCs的危險得分Logit(P)：Logit(P)=0.437+1.837×年齡(年齡>62歲=1；年齡≤62歲=0)+1.668×BMI(BMI<22.5kg/m2=1；BMI≥22.5kg/m2=0)-0.037×peak VO2/HR%pred+1.641×出血量(出血量>100ml=1；出血量≤100ml=0)，并可以按照以下公式計算得到每一個受試者發生PPCs的預測概率：

表3 2組患者CPET參數單因素分析比較

表4 PPCs影響因素的多因素Logistic回歸分析

2.4 PPCs危險因素的ROC曲線分析 將多因素Logistic回歸分析中得到的年齡、BMI、出血量和peak VO2/HR% pred四個獨立影響因子，進行ROC曲線分析，進一步確定此診斷模型的準確性，結果顯示AUC為0.836，對PPCs預測的靈敏度為93.33%，特異度為63.08%，95%CI范圍：0.746～0.904，見圖1。

圖1 PPCs危險因素的ROC曲線分析

3 討論

在胸腔鏡肺癌切除術患者中，PPCs的發生與術后發病率和死亡率有直接關系。一直以來，很多研究都在找尋PPCs的危險因素，嘗試通過術前干預并改善相關因素，以期達到降低PPCs發生的風險。

本研究發現年齡>62歲患者發生PPCs的可能性是年齡≤62歲患者的6.51倍。與以往研究結論年齡>65歲相似[7]。有研究顯示，行肺癌切除術的老年患者在術后的7年中死于心肺并發癥的比例要高于肺癌本身[8]。隨著年齡增長，老年患者的身體功能和免疫功能下降，支氣管粘膜水平宿主防御系統減弱[9-10]，這可能是高齡患者易發生術后肺炎的原因。國內外有不少研究指出[11-13]，較高的BMI可能是肺癌的保護因素，且隨著BMI的升高，肺癌及圍手術期的不良事件發生率呈U型改變[14]。這與傳統的高BMI與疾病的發生成正相關觀念相反，從而引起了臨床及科研人員的重視。本試驗中結果顯示BMI<22.5kg/m2的患者更容易出現PPCs，一定程度上說明了較高的BMI是肺癌及圍手術期的保護因素，可能對患者的預后具有積極作用。沈毅等[15]通過對 278 例行手術治療的肺癌患者按BMI分組后觀察其對術后并發癥及死亡率的影響，發現低BMI是術后并發癥發生的獨立危險因素。術前BMI是手術預后的獨立影響因素，超重組患者預后較好。同樣有研究得出結論[16]，認為過高的BMI是術后院內肺部感染的獨立危險因素。BMI對肺癌術后的預后影響尚存在爭議，其作為保護因素的可能機理應作進一步探討。

除了患者自身因素外，手術相關的影響因子也需要引起注意。本研究結果示，當術中出血量>100mL時，發生PPCs的風險概率增加5.16倍。Shuang等[17]通過將429名行VATS肺葉切除NSCLC患者按照是否發生術后肺部并發癥分成2組，發現失血量>100ml的患者，術后有較高的PPCs發生率、更長的住院時間和留管時間。Haruhiko等[18]通過研究確認了肺癌類型和惡性程度是肺癌切除術后總生存率的獨立預測因子。臨床研究表明[19]，失血和手術損傷通過抑制細胞免疫反應而抑制細胞介導的免疫反應，即大量失血可能會增加對炎癥的易感性。另外，術中出血過多，需大量輸液，過多的術中補液容易增加殘肺的毛細血管靜水壓，易增加嚴重肺水腫和肺不張發生的可能性[20]，從而導致PPCs的發生。

被美國心臟協會列為第五臨床生命體征的心肺功能，在胸外科的術前評估中相當重要。CPET作為心肺功能檢查評估手段的“金標準”，在很多外科領域已得到應用，其原理是人體由靜止至運動再到恢復過程中，心、肺和骨骼肌相偶聯，監測心電圖、血壓、脈搏和氧飽和度等指標，通過分析呼出氣體成分，綜合評估心肺儲備功能及運動耐力[21]。本研究中，多因素分析后得出peak VO2/HR%pred是PPCs的獨立預測因素，每當peak VO2/HR%pred增加1個單位，PPCs發生的風險將會是原來的0.96倍。peak VO2/HR%pred是指攝氧量與心率之比占預計值百分比，正常應該大于80%預計值。其值取決于每搏輸出量及動脈血與混合靜脈血氧含量的差值，反映的是心臟每次射血的供氧能力[22]。當peak VO2/HR%pred下降時，表示心肺功能下降，導致這種結果的原因可能是每搏輸出量下降或是肺內氧合不良。在肺切除術中，過多過快的輸液、肺淋巴管及內皮細胞的損傷都是急性肺損傷發生的危險因素，從而影響肺內氣體的擴散，使血管內的氧合能力減弱[23]。peak VO2/kg也是反映運動耐量以及心功能最重要的指標之一，Alessandro等[24]指出當peak VO2/kg<10ml/min-1/kg-1或小于35%的預計值時術后死亡率和并發癥發生的風險顯著增加；當peak VO2/kg>20ml/min-1/kg-1或大于75%的預計值時，兩者皆明顯降低，預后更好。本研究中此指標并沒有統計學意義，此結論還有待進一步證實，需要納入更多的患者進行分析，并且要進行多中心驗證。

通過本研究可以得出以下幾點：高齡患者在胸腔鏡肺癌切除術后易出現PPCs，臨床醫生應該綜合評估患者功能狀態后予以最合適的診療方式；較高的BMI作為肺癌PPCs發生的保護因素，在術前應該給予營養支持，以期適當增加BMI，提高患者對手術應激的耐受程度；對于術中出血量，要求術者能提高操作水平，醫護之間配合默契，縮短手術時間，及時止血，盡可能減少患者術中出血量；由于peak VO2/HR%pred反映的是運動耐力和心功能，如果此項指標較低，則預后不佳，需要由康復科醫生根據患者在CPET中的各項指標來提醒臨床醫師管理心臟功能，同時結合臨床醫生的藥物治療，待患者各項指標改善后再予以手術治療。

本研究不足之處在于是單中心研究，樣本量較少，代表性欠缺，接下來需要將更多醫療機構的患者納入進行多中心分析，進一步增加樣本量，使試驗結論更加完善且具有代表性。