低頻重復經顱磁刺激治療卒中后非流暢性失語的系統評價

鄭怡，劉晶，王洋洋，邢津驍，顧瑩，湯繼芹

失語癥是一種嚴重的后天性交流障礙綜合癥，由大腦語言功能區域和相關語言網絡受到損害而引起的，通常繼發于腦卒中。有20%～40%的急性中風患者中出現失語[1-2]，雖然中風后自發恢復在頭3～6個月很常見，但許多患者的失語癥持續時間會更久，發展為慢性殘疾[3]。其中非流暢性失語為最常見的類型[4-5]，特點是言語匱乏、表達不佳、句短、只自發說出幾個單詞和語法錯誤?；颊邿o法如愿地產生流利且正確的言語，會引起一系列功能、情緒及社會參與障礙，極大降低患者生活質量，故非流暢性失語的康復對治療師來說尤其具有挑戰性。

重復經顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)是近年治療失語癥的趨勢之一。低頻刺激相對安全不易誘發癲癇或頭痛等副作用[6-8]，并且1Hz為臨床常用的刺激頻率，屬于相對安全范圍內較高的刺激頻率，故探究1Hz的rTMS改善失語癥的療效對臨床實踐有指導性意義。關于rTMS治療失語癥現有的Meta分析納入研究的干預措施雜亂[9-10]，或排除標準不嚴謹[11-16]，且近年有新的研究結果發布。針對上述原因，本文旨在評價rTMS對非流暢性失語的療效進行系統評價，為探究rTMS高效的治療方案的制定提供科學的循證依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 隨機對照臨床試驗(randomized controlled trials，RCT)，研究語種僅限中英文。

1.1.2 研究對象 經CT或MRI診斷為腦卒中并且至少通過一項失語癥評定量表進行判定[17]，如漢語失語成套測驗(aphasia battery of Chinese，ABC)或西部失語癥檢查(the Western aphasia battery，WAB)等，失語類型為非流暢性失語。

1.1.3 干預措施 干預組接受1Hz的rTMS治療，對照組接受假性刺激或無rTMS治療，部分干預組和對照組同時進行常規藥物治療和(或)言語治療。

1.1.4 結局指標 主要指標：WAB、ABC、波士頓診斷性失語癥檢查(Boston diagnostic aphasia examination，BDAE)；次要指標：非語言性神經心理測驗量表(non-language-based cognitive assessment，NLCA)、蒙特利爾認知評估量表(Montreal cognitive assessmen，MoCA)、波士頓命名測試(Boston naming test，BNT)、定量腦電圖(quantitative electroencephalography，QEEG)。

1.1.5 文獻排除標準 ①會議論文、應用指南、綜述、系統評價、Meta分析及無關研究；②重復發表；③非中英文文獻；④結局指標不符合納入標準；⑤非單一頻率刺激或刺激部位不明；⑥聯合其他物理療法；⑦原發性視聽障礙；⑧生命體征不穩定，存在嚴重心、肺疾病，存在癲癇病史，有精神病病史者或正在服用精神科藥物者，體內有金屬植入物。

1.2 檢索策略 檢索起止時間均自建庫至2020年6月，語種為中、英文。檢索 PubMed、EMbase、Cochrane Library、中國知網、中國生物醫學文獻數據庫、維普中文科技期刊全文數據庫、萬方數據庫，檢索采用主題詞和關鍵詞相結合的方式。中文檢索詞包括：卒中、中風、失語癥、經顱磁刺激、TMS；英文檢索詞包括：stroke、post stroke、aphasia、transcranial magnetic stimulation、repetitive transcranial magnetic stimulation、TMS、repetitive TMS、rTMS。以PubMed為例，具體檢索式為：(‘stroke’ OR ‘post stroke’)AND (‘aphasia’ OR ‘language’ OR ‘communication’)AND(‘transcranial magnetic stimulation’ OR ‘repetitive transcranial magnetic stimulation ’OR ‘TMS’ OR ‘repetitive TMS’ OR ‘rTMS’)。

1.3 文獻篩取與資料提取 由2位評價者獨立篩選文獻、提取資料并相互核對，若出現分歧，尋求第三方協助判斷。資料提取內容包括：第一作者、發表年份、地區、研究對象的病程、男女比例、實驗人數、干預與對照措施、rTMS的參數(刺激頻率、時長、部位、強度和脈沖)以及結局指標。

1.4 文獻質量評價 利用PEDro scale對納入文獻進行質量評價[18-19]。PEDro量表共包含11個項目，每項評價標準：“是”得1分，“否”得0分?？偡譃榈?～11項評分相加?？偡种祵奈墨I質量評價具體如下[11, 14]：9～10分：優秀；6～8分：非常好；4～5分：良好；<4分：差。

1.5 統計學方法 采用 RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計量資料采用均數差(MD)為效應指標，若采用不同測量方式或測量單位則采用標準化均數差(SMD)分析，各效應量均給出點估計值和95%CI。納入研究的異質性采用χ2檢驗進行分析(檢驗水準α=0.1)，同時結合I2定量判斷異質性的大??；當P≥0.10且I2≤50% 時，無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta 分析；當P<0.10或I2>50% 時，有統計學異質性，需分析異質性來源，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初步檢索得相關文獻2163篇，PubMed(816篇)、EMbase(262篇)、Cochrane Library(811篇)、中國知網(97篇)、維普(36篇)、萬方(81篇)和中國生物醫學文獻數據庫(60篇)。剔除重復文章后得1595篇，2位研究者按納入和排除標準最終納入10個RCT[20-29]，英文2篇[27, 29]，中文8篇[20-26, 28]。共納入309例患者，干預組154例，對照組155例。

2.2 納入文獻基本特征與質量評估 納入研究的基本特征，見表1。用PEDro量表對文獻進行評價[30]：有1篇評分為5分[26]，2篇為6分[27-28]，5篇為7分[20, 22-25]，2篇為8分[21, 29]。9篇文獻質量評價非常好[20-25, 27-29]，1篇良好[26]，見表2。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入文獻的質量評價

2.3 發表偏倚 納入的8篇文獻分布較好[20-24, 26-28]，各樣本圍繞漏斗圖中心線左右大致對稱，納入文獻存在一定的發表偏倚，見圖1。

圖1 納入文獻的漏斗圖

2.4 Meta分析結果

2.4.1 WAB-AQ評分 共6篇研究采用了WAB量表對患者進行評定[21-24, 26-27]，取失語商AQ值作為評價指標，各研究間存在異質性(P=0.02，I2=64%)，采用隨機效應模型合并分析。結果顯示：干預組WAB-AQ得分優于對照組[SMD=1.27，95%CI(0.71，1.82)，P<0.01]，見圖2。研究間異質性高考慮是因為各研究使用WAB-AQ的評價方式不同導致異質性出現。故分2個亞組進行分析：①WAB-AQ總分組：測量患者治療后WAB-AQ的總得分成績，共3篇研究符合該亞組[22, 26-27]；②WAB-AQ差值組：僅提供患者治療前后WAB-AQ得分的差值，共3篇研究符合該亞組[21, 23-24]。WAB-AQ總分組Meta分析結果顯示：各研究間異質性低(P=0.36，I2=3%)，采用固定效應模型，干預組WAB-AQ總分優于對照組[MD=12.49，95%CI(9.95，15.03)，P<0.01]，見圖3。WAB-AQ差值組組內異質性高(P=0.09，I2=59%)(圖3)，敏感性分析結果發現剔除任彩麗[23]的研究后(圖4)，能有效降低異質性(P=0.44，I2=0%)，考慮原因可能是該研究的評價人員對量表評分標準或測量方法有所不同。固定效應模型Meta分析結果：干預組WAB-AQ差值得分優于對照組[MD=11.54，95%CI(8.02，15.06)，P<0.01]，見圖4。

圖2 干預組與對照組接受失語癥治療后WAB-AQ得分比較的Meta分析

圖3 干預組與對照組接受失語癥治療后WAB-AQ總分、WAB-AQ差值比較的Meta分析

圖4 干預組與對照組接受失語癥治療后WAB-AQ差值得分比較的Meta分析(降低異質性)

2.4.2 ABC評分 共3篇研究采用ABC量表作為評價標準[20, 25, 28]，有1篇僅列出ABC中各亞項得分[25]，并非ABC總分，故余下2篇研究的ABC得分能進行效應量合并的Meta分析[20, 28]。結果顯示：組內異質性低(P=0.72，I2=0%)，采用固定效應模型，2組得分差異無統計學意義[MD=6.07，95%CI(-6.92，19.05)，P=0.36]，干預組ABC得分并不優于對照組，見圖5。

圖5 干預組與對照組接受失語癥治療后ABC得分比較的Meta分析

2.5 描述性分析

2.5.1 BDAE與ABC亞項得分情況 共2篇研究的效應量不一致[25, 29]，無法合并做定量分析，僅做描述性分析。Barwood等[29]采用了BNT和BDAE進行評價，對患者進行連續10d的1Hz的rTMS刺激后，在結束治療的1周和2、8及12個月的隨訪里，干預組BNT的總分與對照組相比顯著提高。王靜榮等[25]僅使用ABC量表里自發言語、聽理解、復述、命名四項指標作為治療前后的療效評價，治療4周后各項評分較對照組均有顯著提高。

2.5.2 不良事件發生率 納入的文獻中，有6篇文獻提及rTMS的不良副作用情況[20-22, 25, 27-28]，當中4篇明確提及在治療過程中無不良副作用[22, 25, 27- 28]；余下2篇則顯示在rTMS刺激期間2例治療后出現頭痛，停止治療后得到減緩[20-21]；1例因難以忍耐而終止治療。

3 討論

TMS于1985年被首次提出，它利用強大的電流，創造短暫的磁場；磁場穿透顱骨在刺激部位的神經元中誘發電流，有效釋放去極化神經膜并產生動作電位[31]。右側大腦半球額下回后部(Broca鏡像區)是非流暢性失語患者語言網絡的關鍵節點[32]，卒中使大腦胼胝體相互抑制失衡，交互抑制被打亂后該節點會產生無效激活。低頻rTMS的介入能抑制這種無效激活，間接解除左側Broca區受到的抑制，增加該區域的有效激活。簡單來說，低頻重復經顱磁刺激的治療策略是抑制右半球過度活動，以增加左半球周圍區的有益活動。

本研究有6篇研究使用了WAB-AQ作為評價指標[21-24, 26-27]，2個亞組均顯示干預組失語商(AQ)得分優于對照組，具有統計學意義。在ABC的評價下，干預組的療效不優于對照組，2組得分差異無統計學意義。雖然兩個研究的效應量無異質性)，但是劉莉等[28]的研究中ABC在治療后的得分是(43.83±15.46)和(37.15±16.58)，而曹曉敏[20]的得分則是(395.00±57.93)和(398.44±52.19)?？梢娡涣勘?，在兩個研究當中的得分情況相差很大。反觀，王靜榮等[25]和曹曉敏[20]的研究中ABC分數的數值較大，更符合ABC量表的分數值范圍，而造成劉莉等[28]的數據量與其他研究有差異的原因可能是測量者的判斷標準、測量方式不同。故2組合并的Meta分析結果有待考究。

rTMS的不良反應情況需要規范評估。rTMS的不良反應有頭痛、惡心或耳鳴，嚴重的副作用為癲癇[33-34]。而納入文獻中，僅2篇采用血常規、肝腎功能、心肌酶譜、心率、血壓及心、腦電圖等生理指標作為檢測rTMS安全性的依據[21-22]，王莉等[22]同時用了不良事件通用術語評級(共1～5級，代表輕微癥狀～死亡)觀察副作用發生率。其余研究則無相關檢測指標。rTMS療效評價需要客觀指標的參與。本研究中李昭輝[21]利用QEEG觀察各頻段的變化與AQ值的關系。QEEG的波幅和波形能夠直接反映腦部病變的血流低灌注[35-36]。此外，其他學者也使用客觀的評價指標觀察rTMS的臨床療效，Hara等[37]利用了單光子發射計算機斷層掃描測量病人的局部腦血流量。結果提示低頻rTMS聯合強化SLT可能影響卒中后失語癥患者的腦血流量，有助于語言功能的改善。Harvey等[38]利用功能磁共振成像對失語者的腦活動分析，發現rTMS對患者的圖片命名能力有著長期效應，可能是由于語言處理過程中大腦雙邊神經網絡變化?？陀^指標的介入，有助于rTMS治療機制的深入探討，還能夠將腦內變化的情況以參數的形式量化，讓治療結果更加科學與準確。

rTMS工作參數需要進一步探討。本次納入研究的干預頻率均為1Hz，但刺激強度并不一致，有80%MEP，或90%rMT。在刺激的脈沖數量上，也有研究采取1200次脈沖，或600次脈沖。納入患者的病程時長不同，側面反映了各研究使用rTMS介入失語癥治療的時間點不同。上述因素在各研究中缺乏一致性，刺激參數上的差異可能會導致療效的偏差，甚至沒有發揮到最大價值。已有學者開始探究不同脈沖但相同刺激頻率治療失語癥的療效，結果顯示rTMS脈沖數與言語功能的恢復有關，高脈沖數治療效果優于低脈沖數組與對照組[32]。

本研究的局限性：①納入文獻的樣本量少，僅限于中英文文獻，可能會存在發表偏倚；②文獻之間評估量表有差異，故未能進行大量的效應量合并分析，可能會對研究結果造成影響；③納入的研究中，評估人員對患者評價時并未實施盲法，有混雜主觀因素以致測量偏倚的可能性。

未來研究中，應該將rTMS的安全性用生理指標檢測進行量化；增加影像學評價能得到更客觀科學的rTMS療效；rTMS的刺激強度、脈沖數和介入時間的調控是探究rTMS最佳療效的新方向。當前有限的證據顯示，1Hz低頻rTMS治療非流暢性失語癥的患者能夠顯著改善其言語功能。因納入研究的合并效應量較少，該結論仍需大樣本量或統一評價量表的臨床研究驗證。