基于數據挖掘對中醫內服方劑治療骨轉移癌痛證治規律的分析

賴桂花 向婷婷 王菲 文玲 周芳 曹建雄

〔摘要〕 目的 探討中醫內服方劑治療骨轉移癌痛的證治規律，為中醫臨床規范化診療提供參考依據。方法 檢索中國知網數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、維普數據庫、萬方數據庫、PubMed數據庫1989年至2019年采用中醫內服方劑治療骨轉移癌痛的文獻，通過中醫傳承輔助平臺，使用數據挖掘技術對文獻中證型、治法及處方用藥進行歸納分析。結果 共篩選文獻124篇，治療骨轉移癌痛內服方劑132首，總結中醫證候22個，治法21種;涉及187味中藥，高頻藥物有熟地黃、甘草、補骨脂、骨碎補、當歸;四氣以溫、平、寒性多見;五味以甘、苦、辛為主;藥物多入肝、腎、脾、心經;關聯規則分析出高頻藥對組合47個;聚類分析得出核心藥對8組，以及新處方4個。結論 骨轉移癌痛中醫病因病機以正虛為本，以血瘀、氣滯、痰濁、癌毒、寒濕為標，病位以腎為主，涉及肝、脾及心，病理性質為本虛標實，臨床上常以虛實夾雜常見;治則為補其不足以治本，損其有余以治標;遣方用藥側重于補益肝腎類，組方以配伍活血化瘀類、溫陽散寒類為主，配伍蟲類藥物通絡止痛是治療骨轉移癌痛的特色。

〔關鍵詞〕 骨轉移癌;癌痛;方劑;數據挖掘;證治規律

〔中圖分類號〕R273? ? ? ?〔文獻標志碼〕B? ? ? ?〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2021.04.015

〔Abstract〕 Objective To explore the rules of syndromes and treatments of traditional Chinese medicine （TCM） oral prescriptions for bone metastasis cancer pain， and provides a reference for clinical standardized diagnosis and treatment. Methods CNKI database， China biomedical literature database， VIP database， Wanfang database and PubMed database were used to search literatures on the treatment of bone metastatic cancer pain with internal prescription of TCM from 1989 to 2019. Data mining technology was used to analyze the syndrome types， treatments and prescription drugs in the literature through the auxiliary platform of Chinese medicine inheritance inductive analysis. Results A total of 124 documents were screened. There were 132 TCM prescriptions for the treatment of bone metastasis cancer pain， 22 TCM syndromes and 21 treatment methods were summarized; 187 traditional Chinese medicines were involved. High frequency medicines included Shudihuang （Rehmanniae Radix Praeparata）， Gancao （Glycyrrhizae Radix Et Rhizoma）， Buguzhi （Psoraleae Fructus）， Gusuibu （Drynariae Rhizoma）， Danggui （Angelicae Sinensis Radix）; the four qi were more common in warm， calm， and cold; the five flavors were mainly sweet， bitter， and pungent; most of the drugs entered the liver， kidney， spleen， and heart meridian; association rules analyzed 47 high frequency drug combinations; cluster analysis showed 8 core drug pairs and 4 new prescriptions. Conclusion Bone metastasis cancer pain TCM etiology and pathogenesis are based on right deficiency， with blood stasis， qi stagnation， phlegm， cancerous toxicity， cold and dampness as the markers， the disease location is mainly kidney， involving the liver， spleen and heart， and the pathological nature is deficient root and excessive superficial， deficiency-excess in complexity are common in clinical practice; the treatment is to make up for its inadequacy to cure the root， and to treat the symptoms if it is damaged; the prescription focuses on replenishing the liver and kidney， and the prescription is compatible with activating blood and removing blood stasis， warming yang and dispelling cold. The characteristic of treating bone metastatic cancer pain is to use insect drugs to clear collaterals and relieve pain.

〔Keywords〕 bone metastasis cancer; cancer pain; prescriptions; data mining; syndrome and treatment rules

骨骼是腫瘤轉移的第三大常見部位，僅次于肺和肝臟，骨轉移常發生于乳腺癌、前列腺癌、肺癌中，臨床表現以疼痛、高鈣血癥、病理性骨折等骨相關事件為主[1-2]。骨轉移癌痛是一種慢性頑固性疼痛，病理機制復雜，發生率可高達60%～84%，其中1/3的患者為重度疼痛[3]?，F代醫學治療主要以病因治療和對癥止痛治療為主，對癥治療以止痛藥物為主，止痛效果明確，但由于耐藥、不良反應、心理因素和個體差異等，臨床治療效果不樂觀，抗腫瘤治療也未能取得理想的長期治療效果[4-6]。中醫古籍無骨轉移癌痛的病名記載，中醫學將其歸于“骨瘤”“骨蝕”“骨痹”“骨疽”等范疇[7]。研究證實中醫藥治療骨轉移癌痛有效、安全，具有不良反應少、能抑瘤增效、增強免疫力、提高生活質量、延長生存期、減少西藥用量等優點，同時還能減少藥物對機體靶器官的損傷[8-10]，因此，加強中醫藥診治骨轉移癌痛的研究具有很大的臨床意義。中醫藥治療骨轉移癌痛的方法包括中藥內服、中藥外敷、針灸及中藥靜脈注射、穴位貼敷等，雖然中醫藥治療本病方法多樣，但是由于中醫診療的特殊性，目前眾醫家對骨轉移癌痛病因病機認識不一、臨床辨證分型紛雜、處方用藥復雜多樣，所以骨轉移癌痛的中醫藥治療長期缺乏客觀統一的證治規律、療效評價標準等[11]。數據挖掘技術作為一種高效信息處理技術，可以處理大量零散的數據，挖掘出潛在的隱性知識，目前已大量應用于中醫藥的研究中，并取得滿意成果[12]。因此，本文通過檢索1989年至2019年中醫內服方劑治療骨轉移癌痛的相關文獻，運用數據挖掘技術并在中醫理論的指導下，對納入文獻中證型、治法、處方用藥等進行分析和研究，整理出以文獻資料為基礎的骨轉移癌痛證治規律，為中醫藥治療骨轉移癌痛的規范化與標準化提供客觀依據，也為提高骨轉移癌痛的整體臨床療效提供參考依據。

1 資料與方法

1.1? 文獻檢索

文獻來源以中國知網數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、維普數據庫、萬方數據庫、PubMed數據庫為檢索數據庫;檢索年份為1989年1月至2019年12月;中文檢索詞為骨轉移癌痛、骨癌痛、癌性骨痛、骨轉移疼痛、中醫、中藥、中草藥、中醫藥、中西醫結合、辨證論治;英文檢索詞為bone cancer pain、bone cancer metastasis、traditional Chinese medicine、Chinese herbal medicine。

1.2? 納入標準

（1）文獻中臨床診斷明確為骨轉移（腫瘤轉移到骨引起）的疼痛;（2）中醫藥或中西醫結合治療骨轉移癌痛臨床研究及名醫經驗、驗案的文獻（驗案類的臨床醫案只取初診醫案信息），治療方法包括中藥內服、中成藥（方中含有具體藥名），因本次研究不涉及藥物劑量的分析，對于未提供藥物劑量但符合納入標準的文獻也納入研究;（3）文獻中須有明確的骨轉移癌痛中醫證型及治療方藥;（4）對于一稿多投的文章，選擇其中資料完整的一篇。

1.3? 排除標準

（1）不符合上述納入標準的文獻;（2）資料來源不清楚或臨床情況明顯不符，或與骨轉移癌痛治療無關的文獻;（3）研究對象為實驗動物以及理論研究的文獻;（4）綜述類文獻;（5）治療方法為外敷、針灸、注射等其他方式的文獻;（6）藥物組成為單味中藥或中藥提取物、只有方劑名稱而無具體藥物的文獻。

1.4? 數據處理

對納入文獻中的證型、治法、方藥根據當前權威的中醫工具書進行規范化處理。對所涉及的證型及治法以《中醫診斷學》[13]進行分類規范，如陰寒內阻證、陰寒凝滯證、陽虛陰盛證，統一為陽虛寒凝證;氣血兩虛證、氣血兩虧證、氣血虛損證，統一為氣血虧虛證等。中藥名稱規范化處理參考《中藥學》[14]，如“生川烏、制川烏”規范為“川烏”，“生半夏、制半夏、姜半夏、法半夏”統一為“半夏”，“制地龍”規范為“地龍”，“乳沒”拆解為“乳香”與“沒藥”，“全蟲”規范為“全蝎”，“元胡”規范為“延胡索”等。

1.5? 分析軟件

中國中醫科學院中藥研究所提供的中醫傳承輔助系統（V2.5）軟件[15]。

1.6? 數據分析

將規范化的數據逐項錄入中醫傳承輔助平臺系統的“臨床采集”中，以每篇文獻的作者名字分別命名醫案，如文獻中的醫案有兩次或兩次以上的就診記錄，只記錄第一次就診時的證治或者其最有效的診次。由雙人獨立錄入及核對，確保數據信息提取與錄入過程中無遺漏與差錯。用軟件中的“方劑統計”“醫案統計”模塊對醫案中的證型、治法、中藥以及藥物性味歸經分別進行頻次分析，然后選擇軟件里“組方規律”及“新方分析”模塊，基于關聯規則及聚類分析進行藥物組方規律及新處方分析，最后導出所有數據，并用軟件中的“網絡展示”功能展示所有結果。

2 結果

2.1? 文獻整理結果

共檢索出560篇文獻，按照納排標準篩選出中醫內服方劑治療骨轉移癌痛文獻124篇，其中有效醫案132個。

2.2? 證型分析

132首方劑中共有22種中醫證型，排列前5位的證型依次為：腎精虧虛證、瘀血阻絡證、陽虛寒凝證、氣血虧虛證、痰瘀互結證。見表1。

2.3? 治法分析

從132首方劑中獲得骨轉移癌痛中醫治法21種，常用的治法為補腎益精、活血化瘀、溫陽散寒、益氣養血、化痰通絡。見表2。

2.4? 用藥頻次分析

共收集中醫治療骨轉移癌痛內服方劑132首，涉及187味中藥，進行頻次統計可得到治療骨轉移癌痛的中藥使用頻次20次以上共26味，從高到低進行排序，位于前5味分別為熟地黃、甘草、補骨脂、骨碎補、當歸。見表3。

2.5? 藥性及藥物歸經統計

對本病用藥的四氣、五味、歸經進行統計分析，其中四氣中溫性藥766次、平性藥372次、寒性藥249次等，五味中甘性藥795次，苦性藥675次，辛性藥608次等，歸經中入肝經972次，入腎經640次，入脾經624次，入心經404次。見表4-6。

2.6? 基于關聯規則的方劑組方規律分析

在本系統的數據分析里，運用關聯規則分析132首方劑的用藥規律。在關聯規則Apriori算法分析過程中，任何事件間的關聯規則都是在支持度與置信度的條件約束下建立的。以骨碎補與補骨脂為例，支持度個數是指在所選處方中同時出現骨碎補與補骨脂的頻次，置信度是指在用藥中使用骨碎補的基礎上再使用補骨脂的概率，描述中藥關聯規則強度的參數越接近1，則代表兩者同時使用的概率越高，這一功能可以有利于發現有潛在關聯的藥對組合，當多個藥物彼此間都存在高關聯度時，則有組成新方的可能性。結合不同參數提取數據的預讀，設置支持度個數為18，置信度為0.6，并根據中藥組合由高到低呈現的頻次排列順序，其中使用頻次較高的藥對有47組。以骨碎補、補骨脂，熟地黃、甘草，熟地黃、補骨脂為主要代表，置信度>0.6的藥物之間的關聯規則有31組。見表7-8、圖1。

2.7? 基于熵聚類的核心組合及新處方分析

相關度是指處方中每兩個藥物之間存在一定的關聯性，藥物之間的關聯度越高，說明兩種藥物出現在同一方劑中的概率就越高，關聯度較高的藥物組合即為該方劑的核心組合。藥物之間的關聯包括正相關和負相關，正相關指兩種藥物的配伍合理并具有臨床意義，而負相關是指該藥物組合屬于禁忌配伍。為了避免負相關對數據的影響需設置懲罰度，懲罰度3表示3個中藥至少在已有的方劑中同時出現，這樣對于那些在全部處方中都沒有同時出現的中藥即可排除?；趶碗s系統熵聚類分析設定參數為：相關度6、懲罰度3、結果4，結果獲得核心藥對4組。在上述核心藥對的基礎之上，應用無監督熵層次聚類算法獲得4個新處方，結果見表10。不同新處方具有不同的功效，基本可以體現出治療骨轉移癌痛的用藥思路。見表9-10、圖2。

3 討論

骨轉移癌痛是癌性疼痛中最嚴重的一種類型，痛勢劇烈，嚴重影響患者生活質量。在臨床上中醫藥治療骨轉移癌痛有其獨特的優勢，眾多醫家治療骨轉移癌痛積累了豐富的臨床經驗，但由于多種原因，其中醫證治規律尚未統一，本文運用數據挖掘技術并在中醫理論的指導下對骨轉移癌痛文獻中證型、治法及處方用藥進行分析和研究，基本得出了中醫治療本病的辨證治法與處方用藥規律，對該病的臨床規范化診治具有一定的指導意義。

從數據分析結果得出：骨轉移癌痛的主要證型為腎精虧虛證、瘀血阻絡證、陽虛寒凝證、氣血虧虛證、痰瘀互結證、氣滯血瘀證。說明骨轉移癌痛正虛以腎虛為本：中醫學認為腎主骨生髓，為先天之本，若腎氣不足、腎陽虧虛、腎陰虧損，不能充骨生髓，骨骼失養則易形成本病，即所謂“不榮則痛”;標實以氣滯、痰濁、血瘀、癌毒、寒濕為主：痰濁、瘀血既為臟腑機能失調的病理產物，又可為骨轉移癌痛的發病因素，腫瘤的發生與寒濕密切相關，故寒濕也是骨轉移癌痛發生的重要病機。久病入絡，經絡傳變，脈絡瘀阻，癌毒留滯，因此，“不通則痛”是本病的重要病機。中醫藥治療骨轉移癌痛以補腎益精、活血化瘀、溫陽散寒、益氣養血、化痰通絡為主，這說明骨轉移癌痛的辨證與治法是相吻合的，充分體現了中醫“法隨證立”的原則;骨轉移癌痛的中醫治法體現了其治療原則為“補其不足以治本，損其有余以治標”。

用藥頻次結果顯示處方中共涉及187味中藥，頻次排在前10位的分別為：熟地黃、甘草、補骨脂、骨碎補、當歸、黃芪、白芍、牛膝、杜仲、全蝎，分別歸屬于中藥學中的補氣藥、溫陽藥、補血藥、活血化瘀藥、通絡散結藥等，其中補益藥物占藥物總類的60%。熟地黃位于治療骨癌痛高頻藥之首，具有滋陰補血之功效，既可與其他補腎中藥配伍應用治療腎髓虧虛之虛性痛證，又可配伍行氣活血中藥治療腎虛血瘀之虛實夾雜痛證，是骨轉移癌痛方劑中最常用的藥物之一?，F代藥理學研究表明熟地黃可通過多種途徑促進成骨細胞骨形成及抑制骨吸收，從而達到調節骨代謝的目的[16-17]。杜仲主治腎虛腰痛、足膝痿弱，臨床上多用于骨關節疾病的治療。大量實驗研究表明杜仲多種成分通過提高雌激素水平，調節骨代謝相關細胞因子以及促進護骨素形成，促進成骨細胞轉化、抑制破骨細胞分化，調節內分泌激素調節骨代謝，影響骨轉換的平衡[18-19]。

根據本研究“基于關聯規則治療骨轉移癌痛方劑組方規律分析結果”可知，常用藥物組合有47對，從結果中可看出骨轉移癌痛的中藥配伍主要是補益肝腎類、活血化瘀類、補益氣血類的配伍應用。藥對“骨碎補-補骨脂”是骨轉移癌痛方劑中頻率出現最高的組合，其中骨碎補補腎強骨、補骨脂補腎壯陽，兩者配伍應用治療骨轉移癌痛補益肝腎精血、溫化腎陽，陰陽雙補從而起到壯骨強筋之作用?，F代藥理學研究表明兩藥合用促進成骨細胞的增殖，拮抗破骨細胞的過度激活，對癌性骨痛具有良好的止痛作用[20-21]。實驗研究表明骨碎補、補骨脂具有類似雌激素作用，單藥比較補骨脂具有抑制破骨細胞生成及活性，減少溶骨性活動功能，而骨碎補則在增加成骨細胞生成作用明顯，兩者在方劑中配伍使用可協同增效、相互兼治、互補不足，從微結構改善骨組織、增加了骨密度及增強骨質量[22]。從關聯結果可知在治療骨轉移癌痛中，當歸與川芎常配伍出現在組方中，川芎長于活血行氣，而當歸長于補血，兩者配伍可暢達血脈之力，川芎、當歸在方劑獨活湯、獨活寄生湯、三痹湯中均起到補血活血作用，常用于治療虛實夾雜之骨轉移癌痛[23]。全蝎與蜈蚣二者常相須配伍使用，性走竄，既外達經絡，又內走筋骨，能袪風除濕、逐瘀定痛，擅治各種痹證，尤其對于風、毒、痰、瘀蘊結于肌膚絡脈引起的頑固性痹癥有良好的效果。骨轉移癌痛患者久病入絡，絡痹深重，需要取蟲類搜剔之品通絡之效，蟲類藥血肉之質，體陰而用陽之性，靈動迅速之勢，深入絡道，搜剔經絡頑邪，無血者走氣，有血者走血，剔除絡中瘀濁，才可以使“血無凝著，氣可宣通”[24]。蜈蚣全蝎散為朱寅圣臨床上治療坐骨神經痛經驗方，療效良好，現代藥理學表明該方可通過調節骨癌痛大鼠脊髓背角神經元的活性參與骨癌痛的鎮痛效應，可緩解骨癌痛大鼠的痛覺過敏，降低骨癌痛大鼠脊髓背角c-fos表達上調，且其鎮痛作用無明顯成癮性[25-26]。

《神農本草經·序錄》云：“藥有酸、咸、甘、苦、辛五味，又有寒、熱、溫、涼四氣?！惫寝D移癌痛用藥以溫性為主，溫性藥物多具有溫經散寒、通絡止痛的功效，說明骨轉移癌痛患者以寒性體質為主。大多數藥物五味以甘、苦、辛為主，甘味“能補、能和、能緩”，補益效果顯著，臨床上應用可以對患者的本虛進行補益治療，體現了中醫“治病必求于本”的理論思想。甘味藥兼有緩急止痛的功效，對于骨轉移癌痛患者起到止痛作用，從而達到標本兼治的作用。辛味“能散、能行”，基于骨轉移癌痛以氣滯、痰濁、血瘀為標，選用辛味藥物以行氣血祛除局部痰瘀阻滯?？辔丁澳苄?、能燥、能堅”，苦味中藥能燥濕，可用于祛除留滯于肌肉、筋骨、經絡以及關節的風寒濕邪或風濕熱邪，主治痹證。中藥歸經以肝、腎、脾、心為主，可見肝、腎、脾、心在骨轉移癌痛的發病中有重要作用，其中主要以肝、腎經的藥物為主，根據“肝腎同源”理論，說明大量補益肝腎的藥物用于治療骨轉移癌痛。另外中醫學認為心理情志也是骨轉移癌痛的重要發生因素?！兜は姆āち簟穂27]云：“氣血沖和，萬病不生，一有怫郁，諸病生焉。故人身諸病，多生于郁?！?/p>

本研究基于復雜熵聚類分析得出核心藥物組合8組，分別為白芍-桑寄生-獨活、全蝎-天南星-地龍、薏苡仁-桃仁-海藻、甘草-山茱萸-牡丹皮、秦艽-川芎-香附、沒藥-紅花-地龍、川芎-桃仁-香附-紅花、甘草-麻黃-鹿角膠。應用無監督熵層次聚類算法，獲得治療骨轉移癌痛的4個新處方，分別為白芍-桑寄生-獨活-秦艽-川芎-香附、全蝎-天南星-地龍-沒藥-紅花、薏苡仁-桃仁-海藻-川芎-香附-紅花、甘草-山茱萸-牡丹皮-麻黃-鹿角膠。從研究結果可知，這些藥物組合皆為治療骨轉移癌痛高頻用藥組合，可認為是現代醫家治療骨轉移癌痛的核心處方，并由此推導出治療骨轉移癌痛的基本組方大體由下面3類方加減化裁而來。（1）補虛固本類?！罢龤獯鎯?，邪不可干”“不榮則痛”為骨轉移癌痛的基本病機，治療以扶正為主，以補益肝腎及益氣養血為主，以獨活寄生湯、黃芪桂枝五物湯、三骨湯等為主要代表方。獨活寄生湯功效為補肝腎、祛風濕、益氣血，攻補兼施，邪正兼顧，適用于肝腎、氣血虧虛復感風寒濕之虛實夾雜型骨轉移癌痛。黃芪桂枝五物湯具有益氣溫經、和血通痹功效，適用于氣血虧虛、營衛失和型骨轉移癌痛。三骨湯由骨碎補、補骨脂、透骨草3味藥物組成，具有補腎壯陽、益精生髓、強筋壯骨的功效，腫瘤病人久病腎虛，以至不能養髓生骨，致筋骨不堅，以此方為基礎方治療腎精虧虛型骨轉移癌痛。（2）活血化瘀、通絡止痛類。瘀血阻絡是骨轉移癌痛的主要病機之一，《素問·痹論》[25]云：“病久入深，營衛之澀行，經絡時疏，故不通?！辈【脛t影響至腎，使得腎虛氣弱，腎絡空虛，癌毒則乘虛骨質，造成骨骼破壞，痹阻骨中脈絡，發為骨痹。清代名醫葉天士曾針對痛癥的病機，提出了著名的“久痛入絡學說”，強調脈絡血阻致痛，以通絡為要。用藥多選桃仁、當歸等活血藥物，配伍川芎、香附等行氣之品，同樣還有重視活血通絡類藥物的使用，并吸收張仲景使用蟲類搜剔法的經驗，將通絡法靈活應用到骨轉移癌痛的治療中，治療骨轉移癌痛瘀血阻絡證的代表方為身痛逐瘀湯、活絡效靈丹。（3）溫陽散寒、祛風除濕類?！鹅`樞·百病始生》[28]記載：“脛寒則血脈凝澀，血脈凝澀則寒氣上入于腸胃……日以成積，腸外有寒汁沫與血相搏，凝血蘊里而不散，津液澀滲，著而不去，而積皆成矣?！敝嗅t學認為腫瘤為陰寒證，其本質在于“陽化氣，陰成形”，陽氣不足則影響體內氣血津液的正常代謝，形成痰凝、瘀血等病理產物。骨轉移癌痛是腫瘤引起的疾病，故其病機多與陰寒濕邪有關，治療骨轉移癌痛陰寒證的代表方為陽和湯、烏頭湯。陽和湯是歷代醫家治療陽虛寒凝型骨轉移癌痛的常用方，麻黃、肉桂、鹿角膠、炮姜、芥子為陽和湯的主要組成中藥，諸藥合用，陽回陰消，血脈宣通，用于陽虛寒凝之骨轉移癌痛，猶如離照當空，陰霾四散，令寒邪無稽留之所，則痰濁、濕阻等陰邪凝積之腫塊自散，疼痛亦可緩解。烏頭湯出自《金匱要略·中風歷節病脈證并治》，為寒濕歷節主方，其辨證要點為關節疼痛劇烈，痛不可觸，關節不可屈，符合骨轉移癌痛陰寒證病證特點，用于治療骨轉移癌痛效果良好。

4 結語

本研究在中醫理論的指導下通過數據挖掘技術得出以文獻資料為基礎的中醫內服方劑治療骨轉移癌痛證治規律：骨轉移癌痛的病因病機符合“不榮則痛”“不通則痛”的特點，以正虛為本，以血瘀、氣滯、痰濁、癌毒、寒濕為標，病位以腎為主，涉及肝、脾及心，病理性質為本虛標實，臨床上以虛實夾雜常見。骨轉移癌痛的治法為補其不足以治本，損其有余以治標，扶正以滋補肝腎為主，兼顧補益脾胃、氣血，祛邪以活血化瘀為主，理氣散結、化痰通絡、清熱解毒、消腫散結、散寒除濕對骨轉移癌痛治療有重要作用。骨轉移癌痛的遣方用藥多攻補兼施，大量運用補益藥物，尤其側重于補益肝腎類，組方多配伍活血化瘀類、理氣類、化痰通絡類、祛風濕類、溫陽類、調和營衛類、補益氣血類等，配伍蟲類藥物通絡止痛是治療骨轉移癌痛的特色用藥之處。

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（本文編輯? 賀慧娥 黎志清）