葉永安治療肝纖維化的學術思想與臨床經驗

黃寧宇 李悅 皮珊珊 糟小賓 李萌 葉永安 杜宏波

〔摘要〕 肝纖維化是各種慢性肝病向肝硬化發展過程中的關鍵步驟和影響肝病預后的重要環節。葉永安教授在肝纖維化治療實踐中形成了具有一定個人特色的診療思路。肝纖維化治療首重病因，以毒立論;次重病機，強調守方;善調氣血，由重向輕;兼調他臟，注重脾腎等觀點，構成了其肝纖維化診療的主要思路。

〔關鍵詞〕 肝纖維化;肝硬化;病毒;酒精性肝病;葉永安

〔中圖分類號〕R256.4; R575 ? ? ? ? ?〔文獻標志碼〕B ? ? ? 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2021.07.019

〔Abstract〕 Liver fibrosis is a key step in the development of various chronic liver diseases to cirrhosis and an important link that affects the prognosis of liver diseases. Professor Ye Yongan has formed his own unique diagnosis and treatment thinking in the treatment of liver fibrosis. In the treatment of liver fibrosis， the first point is that the cause of the disease is toxicity; the second point is that catching the major pathogenesis by keeping suitable prescription; the third point is that regulating the Qi and blood follows the order from heavier to lighter; the fourth point is that regulating the spleen and kidney is important for the treatment of live fibrosis. The above viewpoints constitute the main ideas of professor Ye Yongan's diagnosis and treatment of liver fibrosis.

〔Keywords〕 liver fibrosis; liver cirrhosis; virus; alcoholic liver disease; Ye Yongan

葉永安教授是北京中醫藥大學東直門醫院主任醫師，教授，博士研究生導師，長江學者，4次牽頭國家傳染病中醫科技攻關及重大專項的慢性乙型肝炎研究項目。葉永安教授從業三十余年來，在慢性肝病領域勤于探索，不斷實踐，逐步形成了具有個人風格的治療思路，取得了較好的臨床療效?，F對葉教授在肝纖維化治療方面的思路總結如下。

1 重視病因論治，抗纖必溯病源

肝纖維化是肝臟細胞外基質的彌漫性過度沉積與分布異常，是肝臟對慢性損傷的病理性修復機制，是各種慢性肝病向肝硬化發展過程中的關鍵步驟和影響肝病預后的重要環節[1]。葉教授認為肝纖維化作為一種異常修復機制，肝纖維化活動多繼發于肝臟慢性炎癥，而慢性炎癥的存在必有其特定病因。追溯病源，對因治療，是肝纖維化治療的首要經驗。

1.1 ?從毒論纖，辨治有法

慢性肝病出現纖維化活動原因，葉教授?？偨Y為一個毒字?！岸尽弊直玖x是指毒草?！墩f文解字》云：“毒，厚也。害人之，往往而生?！比~教授認為，肝病論治中的“毒”通常具有兩層含義：一是可稱得上“毒”的病原多具有較為強烈的偏性，可損肝體;二是能叫做“毒”的病原，其性頑固，往往如雜草難以清除?；谏鲜稣J識，葉教授強調，治毒之法有二：一為解毒必須明辨毒之屬性，二為祛毒當擇合適逐邪之法。如乙型肝炎的治療過程中，毒為外受之邪，與正氣相爭，可成肝膽濕熱之變[2-3]，其炎癥活動期宜以清化肝膽濕熱之毒為法[4]，其用藥可參考《外科正宗》中黃連瀉心湯加減。在中國，慢性乙型肝炎患者多為母嬰傳播，感染時間長，感染程度深[5]，毒盛正虛為其基本特征。欲祛其毒，當采用健脾養腎，透邪祛毒之免疫孵育思路，結合西醫抗病毒治療方案[6]，通過抑其毒，育其正，逐步調整正邪關系，待正氣漸復，?？傻猛付疽中爸?，常用二仙湯合黃芪補腎健脾。又如酒精性肝病，酒毒濕熱燥烈[7]，損胃傷肝亂神，但酒為水谷所化，氣化毒解可自水道出。治酒毒為患，急性期酒精性肝病多以開鬼門、潔凈府、芳香醒神之法取效，可參考葛花解酲湯用藥;慢性期酒精性肝病多以健脾補腎，化濕清熱建功[8]，方選六君子湯合連樸飲。與乙肝不同，酒精性肝病患者的行為矯治特別關鍵，不飲酒則無酒毒。助患者祛除酒癮[7]實為祛毒之要義?？偠灾?，肝纖維化的治療，必須明辨毒之屬性，施以解毒、祛毒之法，毒不解則絡難和，毒不清則病難愈，肝絡不和則痰瘀漸成。

1.2 ?治毒之要，以平為期

解毒、祛毒是抗纖維化治療中的重要環節，但解毒、祛毒應按照疾病進展階段、邪正對比關系，適度使用，否則輕難建功，重易傷正。慢性肝病的毒，常表現為濕熱久羈。邪正交爭，氣郁化熱，此為邪實。肝病日久，津液不歸正化，留而成濕，卻兼有脾虛的問題。正氣虛，邪留滯，正邪交爭難解，虛實間雜難分，常常是慢性肝病的臨床特征。清解濕熱之毒常用苦寒之品，然過用卻有損傷脾胃之虞，亂用苦寒而不慮其正者，于疾病整體治療反生不利影響。因此，葉教授治療濕熱型肝毒，強調分期論治。肝功能檢查中，谷丙轉氨酶（alanine aminotransferase， ALT）、天冬氨酸轉氨酶（aspartate aminotransferase， AST）升高為主者多可視為急性期，而谷氨酰轉肽酶（glutamyl transpeptidase， GGT）升高者，多應考慮為慢性期。急性期多清熱，緩解期常祛濕，病因已明且不能痊愈者，但以小平為期。治肝不傷脾是肝病治療的底線，切不可盲目貪功?！端貑枴の宄Ｕ笳摗吩唬骸按蠖局尾?，十去其六;常毒治病，十去其七;小毒治病，十去其八;無毒治病，十去其九;谷肉果菜，食養盡之。無使過之，傷其正也?！比~教授常以此為臨床治療圭臬。

2 強調核心病機，抗纖注意守方

葉教授對肝病領域的中西醫學均有深入研究。對于慢性肝病的治療，他在深刻理解西醫病理機制的基礎上，堅持中西并用，中醫為主的治療思路。葉教授強調，在當前的醫療環境下，多數患者都有明確的西醫診斷，參考該診斷對于規劃準確的病證一體長期治療方案具有重要意義。在長期從事慢性肝病臨床及研究過程中，葉教授總結出相同病因、相似體質的患者其疾病病機演變基本相似。從一個時間斷面看，中醫治療表現為辨證論治;但從慢病患者的長期管理看，中醫更應強調辨病機論治?？估w維化治療作為慢性肝病治療的中心環節，應該特別注重循機守方原則。

對于肝纖維化，目前多認為其病機為“毒損肝絡，氣虛血瘀”[9-10]。而葉教授認為“氣虛血瘀”只是肝纖維化的外在表象，應該更加注重干預其內在病機，其中頑毒傷肝是纖維化發生的根本外因，脾虛是慢性肝病遷延難愈的主要內因，濕熱是推動肝纖維化進展的驅動條件?？垢卫w維化的綜合方案應關注毒的抑制、消解或清除，隨疾病病勢起伏調整清化濕熱及補脾扶正的比重，而不可囿于補氣活血治法的藩籬。此外，葉教授認為，肝纖維化的治療要吸取葉天士久病入絡的思路，注意使用肝絡引經藥物，同時針對絡病多瘀血內燥的特征，合理使用辛潤及搜剔藥物。

肝纖維化是慢性過程，難以片刻取效，緊抓核心病機，不為臨床表象左右，需要醫者有定力，這是取效的重要保障。

3 把握疾病進展，細審氣血轉化

《壽世保元·血氣論》曰：“所以得全性命者，氣與血也。血氣者，乃人身之根本?！备卫w維化發展的不同階段，病變的氣血層次漸有進展，應細審其變化而調整用藥配伍。

3.1 ?氣虛氣滯逐步加重，調肝健脾由重至平

百病皆起于氣。肝纖維化的氣分病變貫穿全程，主要表現為脾氣虧虛及肝氣郁滯，隨病情加重，其程度均會逐步加重。因此，在纖維化治療中，補氣行氣之法無處不在。傳統觀點認為，補氣行氣當隨其病變程度而做相應調整，即隨病情加重，應該逐步加重健脾益氣和行氣舒肝藥物的使用。葉教授認為，藥為身外物，既非氣亦非血，藥入人體，得脾胃運化，入臟腑經絡，調整或助長人體氣血而已。因此，藥無正氣不應，正氣強則藥效顯，正氣弱則藥力微?；谶@種認識，其早期治療或補或清，常以重劑為法，及至晚期，藥性反平，多見顧護脾胃之意。

3.2 ?血瘀在絡難除，活血宜分品類

肝纖維化終究是發生于肝絡的瘀阻，活血治療是整個抗纖維化治療中非常重要的一環?；钛幤奉惙倍?，各有不同。關幼波、汪承柏等大師多喜歡將活血藥物按照活血強度分層使用[11-12]。葉教授認為，活血藥的使用有兩點需要關注：一方面應兼顧其活血之外的屬性，另一方面需考慮患者對活血藥不良反應的承受能力。具體而言，肝纖維化早期，活血藥宜選兼具有涼血清熱功效者，患者體質尚未虛，可任攻伐之藥，莪術、地龍、乳香、沒藥多無禁忌;中期痰瘀已重，熱象或輕或重，體質略虛，此期活血破血通絡之藥仍可選擇使用，但需注意藥量藥力對脾胃及體質的影響，藥物選用不宜過寒，常用丹參、四物湯之屬;晚期血瘀漸重，氣虛益甚，肝絡瘀滯，脾腎不足，化瘀之法反需審慎，此期化瘀不可妄用破血攻伐之品，當以益氣活血、養血活血及辛香通絡等治法為主，常用益母草、雞血藤、失笑散等藥。由于化瘀之法貫穿治療始終，尚需考慮患者體質之強弱，對藥力承受之高下，不可單圖一時之快，反致藥毒傷正。

4 關注五行制化，滋水培土養木

五行制化學說是中醫闡釋人體臟腑系統整體運行規律的重要學說，通過系統調整可以減輕單一臟腑失常帶來的危害，同時也能促進患病臟腑的修復。肝纖維化，病雖在肝，治療需要同時考慮肝與脾腎的關系，綜合調理，方收事半功倍之效。

4.1 ?調脾是肝纖維化治療的重要方法

脾為后天之本，為氣血之源，為氣機升降之樞，是決定肝纖維化走向的較為關鍵因素。脾氣虧虛，則濕邪難除;脾氣健運，則濕毒易化。脾胃秉稼穡之性，為正氣之基礎;脾運強健，則氣血生化有源。氣血充沛，上可養肝，下可滋腎。肝體受養則肝用如常，肝用如常則可行疏泄之職。腎元受養則精氣充沛，精氣充沛亦可滋養肝血。肝纖維化屬中醫學中的積證范疇，病日持久，其成敗常取決于脾之功能。譬若兩國交兵，其勝敗多非兵刃之利，而在倉廩之厚。古有健脾消積之法，實為經驗之談[13]?？傊?，脾強則生機旺盛，肝病易愈;脾弱則氣血匱乏，肝病難療。選方常用柴芍六君子湯、建中湯之類。

補脾之要，切忌呆滯。味選平溫之品，四君子湯、白術、蒼術、黃芪、諸參均可選用，常以風藥為佐，如柴胡、川芎之類，甚至辛涼之品，如薄荷、連翹。

4.2 ?補腎是肝纖維化后期的重要措施

《景岳全書·經脈諸臟病因》曰：“五臟之傷，窮必及腎?！备文I原本同源，肝纖維化日久，?？梢娔I虛征象。腎中精氣為先天之本，配合脾胃攝取的水谷精微，則有化生氣血、潤養臟腑的功能。腎氣虧虛者衛外不固，易于外感;腎元虛損者，諸臟體用兩虛，易損難愈。肝病腎虛，其根本為脾虛失于奉養及肝病精血暗耗。因此，肝病補腎，必調脾運，肝病護腎，先滋肝陰，除健脾方藥外，?？捎枚x夏草、枸杞子、熟地黃補肝腎之陰，酌加小劑量菟絲子、肉桂等溫陽藥。日常治療當中，凡用滋膩填腎之藥，宜量脾胃運化之能，酌加運化脾胃之品。

5 肝病病機復雜，注意控制處方

肝纖維化，病象復雜，牽涉多臟，常融舒肝運脾補腎、清熱化濕解毒、益氣活血散結等諸法于一爐，組方用藥易致散漫，應時刻注意控制處方。一方面可以節省藥材，減少病家身體及經濟負擔，另一方面有利于未來研究及總結。具體而言，可以仔細推敲常見病機及證型的基本方，根據情況再行加減。用藥時不可有圍獵之心，于每一方向最多二三藥，注意選取一專多能，研究充分的藥物，如丹參、冬蟲夏草、柴胡、三七等。力爭在保障療效情況下，將藥物控制在20味以內。

綜上所述，葉教授對肝纖維化的論治已經形成了較為立體的架構。其臨床過程中首重病因，以毒立論;次重病機，強調守方;善調氣血，由重向輕;兼調臟腑，最重脾腎等觀點，構成了其肝纖維化治療的重要學術特色。

6 驗案舉隅

患者李某某，女，37歲。主訴：肝功能異常19年，間斷黑便半年。于2017年3月來我院住院?；颊呒韧蠈W體檢發現肝功能異常，后ALT波動于80～120 u/L之間，無明顯臨床不適，BMI 24.1，排除病毒性肝炎，超聲提示脂肪肝。一直按照脂肪肝間斷服用多種保肝藥物，肝功能未復常。2016年9月，首次出現黑便，伴有昏厥，經搶救穩定。胃鏡檢查示：食道下端靜脈曲張中重度，紅色征陽性，予食道曲張靜脈套扎處理。后再次少量出血一次。我院超聲示：肝臟被膜變厚，肝內回聲結節樣，門脈寬1.4 cm，脾臟厚度3.9 cm，未及腹水。后經基因篩查，發現存在wilsons病基因變異，經銅藍蛋白、血銅及尿銅檢查，明確為wilsons病所致肝硬化，失代償期，食道靜脈曲張。肝臟彈性測定中脂肪衰減值CAP 267 dB/m，硬度值E 19.2 kpa肝功能CHILD C級，青霉胺驅銅治療相對禁忌?；颊呙嫔薨?，輕度貧血貌，皮膚鞏膜無黃染，食欲不佳，月經延期，色暗紅有瘀塊，婚后一直無子，舌暗紅，舌下脈絡迂曲，苔薄微黃，脈沉細稍弦。葉永安教授查房認為：患者銅毒蓄積傷肝，現脾大無水，便血2次，當從積證著眼。觀其舌脈，已至氣虛血瘀之證，察其病史，脾腎不足已有多年。本病起因在銅，蓄積成毒，內損于肝[14]，累及脾腎，傷及氣血。其治療首先應從祛除銅毒入手，銅為金族，其性質重，生于土，化為水，以降為順，當自下解。銅毒其來，非一日之功，其消解亦難取速效，當從健脾通腑聯合補腎泄濁著手緩緩取功;氣虛血瘀雖重，已有出血之變，不可取破血消積之法;銅毒為患已久，肝脾腎已傷，健脾補腎滋養肝體不可缺少。方擬滋水清肝飲聯合三金排石湯加減：柴胡6 g，白芍18 g，生地黃15 g，當歸12 g，酸棗仁12 g，山萸肉15 g，茯苓15 g， 生白術30 g，梔子9 g，澤瀉15 g，車前子30 g，海金沙12 g，小薊18 g，石斛15 g，金錢草18 g，菟絲子6 g，淫羊藿3 g。此后3年基本以此方加減。服藥初期患者大便每日2～3次，1個月后減至1次，較為通暢;服藥3個月后食欲體力漸好，血銅緩慢下降，肝功能較前改善，ALT 穩定于60 u/L左右，肝功能恢復至CHILD-B級。近3年未再出血，復查超聲，未見明顯惡化。肝臟彈性測定提示 CAP 219 dB/m，E值 13.7 kpa 肝臟硬度較前明顯下降。

按：肝纖維化是慢性肝病從炎癥向硬化過度的橋梁環節，其治療涉及祛因、抗炎、抗纖、營養支持等多個方面，也是貫穿慢性肝病治療全過程的核心治法。此例患者在我院確診時已進展至失代償期肝硬化，喪失青霉胺祛銅機會。葉教授并未囿于傳統四診辨證，在疏肝、健脾、補腎、行氣、活血等常規治法基礎上，著重通腑、利尿及利膽治療，給銅毒以出路，敢于守方，最終實現了患者炎癥改善，纖維化程度下降，肝硬化并發癥趨于穩定的良好效果。

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