貧血患者大腦靜息葡萄糖代謝改變的研究

孫強 付 暢 孫萌萌 李會強 尤陽 王珍珍 軒昂 徐俊玲

鄭州大學人民醫院核醫學科 450003

貧血為外周血單位容積內血紅蛋白濃度、紅細胞總數低于相同年齡、性別及地域人群的參考范圍下限時出現的一種癥狀[1]。貧血在臨床中比較常見，除了血液系統疾病本身會引起貧血外，大部分是由其他系統疾病引起[2]。貧血患者早期癥狀不明顯，但隨著時間推移及貧血程度加重會逐漸出現全身各系統的臨床癥狀，其中對于神經系統的影響主要導致患者頭痛、眩暈、失眠、多夢、記憶力減退和注意力不集中等。PET腦代謝顯像能靈敏地發現情感與認知功能腦區的代謝異常，以往的研究結果顯示，糖尿病[3]及腫瘤[4]患者PET腦代謝顯像均出現情感等功能腦區葡萄糖代謝異常，但對于貧血患者腦葡萄糖代謝改變的研究目前罕有報道。本研究回顧性分析了51例貧血患者的腦部PET/CT影像資料，以期探討貧血患者腦葡萄糖代謝改變的特點及其臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2016年12月至2019年4月經鄭州大學人民醫院確診為貧血的51例患者的全身PET/CT檢查資料，其中男性16例、女性35例，年齡21～60（41.13±9.78）歲。貧血診斷和分級標準參考WHO[5]和我國陳灝珠等[6]制訂的標準：成年男性血紅蛋白（hemoglobin，Hb）<120 g/L、成年女性Hb<110 g/L診斷為貧血，按貧血程度分為輕度（90 g/L～正常下限）、中度（60～90 g/L）和重度（30～60 g/L）3組。納入標準：臨床診斷為貧血的患者。排除標準：①患有腦梗死、腦出血、腦外傷及精神、神經系統疾病史及家族史；②患有心臟、肝臟、胰臟、脾臟和腎臟等嚴重臟器疾??；③患有甲亢、甲減和糖尿病等代謝疾病史，有長期乙醇及藥物濫用史；④經影像學檢查證實有腦內原發腫瘤或轉移性病變、有腦缺血性病灶以及腦內其他器質性病變，有全身其他臟器或系統腫瘤性病變。剔除標準：為了減少年齡差異造成的生理性結果偏倚，剔除了<18歲和>60歲的患者。另選取56名同期在我院行全身PET/CT檢查無陽性發現且無上述疾病史的健康體檢者作為對照組，其中男性29名、女性27名，年齡19～58（41.96±9.27）歲。所有患者均為右利手，且均于檢查前簽署了知情同意書。本研究符合《赫爾辛基宣言》的原則。

1.2 18F-FDG PET/CT顯像

顯像設備為美國GE公司Discovery? VCT PET/CT儀，18F-FDG由美國GE公司 Minitrace醫用回旋加速器和北京派特公司FDG自動合成裝置合成，放射化學純度>95%。檢查前受試者禁食6 h以上，指尖采血驗血糖，控制空腹血糖<6.1 mmol/L?；颊哽o脈注射18F-FDG，劑量為5.55 MBq/kg。在室溫舒適的環境中休息40～50 min后行PET/CT顯像。顯像時將患者頭部固定，采用先CT掃描，后PET掃描的方式進行采集；先進行體部三維采集，后進行頭部三維采集。采集時間共30 min，其中頭顱采集10 min。腦部PET/CT掃描參數：CT電壓120 kV、電流240 mA、層厚5 mm；PET軸向顯示野為25.0 cm，矩陣128×128。PET采集計數采用有序子集最大期望值算法（2次迭代，18個子集數）進行圖像重建，所用函數為濾波函數，半高寬為2.5 mm，獲得橫斷面、矢狀面和冠狀面的圖像。

1.3 圖像處理與統計學分析

在Matalab 12.0平臺上應用統計參數圖（SPM）8軟件先將PET圖像轉換為Analyze7圖像數據格式，然后對圖像進行位置校正及歸一化處理，使之與Talairach腦圖譜的空間坐標對應，使用2倍于圖像空間分辨率的卷積核（8 mm×8 mm×8 mm）對圖像進行高斯平滑處理，得到矩陣128×128、體素大小為2 mm×2 mm×2 mm的目標圖像[4]。之后進行圖像的統計學處理，分別將貧血患者與健康對照者及輕度、中度、重度貧血患者間的腦18F-FDG PET圖像進行體素對體素的兩獨立樣本t檢驗（方差齊），檢驗水平為P<0.05，并進行族錯誤率（FWE）校正，體素閾值K>50，得到各自組間的腦代謝差異分布圖。同時借助統計參數圖軟件（SPM）8中的插件xjView軟件對差異有統計學意義的腦區進行立體定位分析和體素值定量分析，同時得出各異常區域的t值。應用SPSS 21.0軟件進行統計學分析，符合正態分布的計量資料以xˉ±s表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。計數資料以例數及百分數表示，組間比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 貧血患者一般資料的特征

貧血患者與健康對照者的年齡分布差異無統計學意義（t=?0.448，P=0.655）。51例貧血患者中，女性占比明顯高于男性（68.6%對31.4%），且差異有統計學意義（χ2=4.564，P=0.026）。貧血患者的一般資料和血紅蛋白濃度見表1，其中輕度、中度、重度貧血患者分別為27、18、6例。

表1 貧血患者的一般資料和血紅蛋白濃度Table 1 General data and hemoglobin concentration in anemia patients

2.2 貧血患者與健康對照者腦葡萄糖代謝改變的對比分析

與健康對照者比較，貧血患者在靜息狀態下腦18F-FDG PET圖像均以葡萄糖代謝減低為主，涉及的腦區包括雙側額上、中、下回，右側顳葉下回和右側頂下小葉，未見明顯代謝增高腦區，總體素數為3705個，其代謝減低區的具體分布見圖1和表2。

表2 51例貧血患者與56名健康對照者比較腦葡萄糖代謝 的減低區Table 2 Positions of the reduced glucose metabolism cerebral regions in 51 patients with anemia compared with 56 normal controls

圖1 51例貧血患者與56名健康對照者比較腦葡萄糖代謝減低區的統計參數圖 藍色所示代謝減低區為雙側額上、中、下回，右側顳葉下回和右側頂下小葉Figure 1 The statistical parameter map of cerebral glucose metabolism decreased in 51 patients with anemia compared with 56 normal controls

2.3 輕度、中度、重度貧血患者之間腦葡萄糖代謝的差異性分析

與輕度貧血患者比較，中度貧血患者腦葡萄糖代謝減低區見于雙側額下回、右側額中回、右側顳葉下回和右側頂下小葉，總體素數為832個，其代謝減低區的具體分布見圖2和表3。與輕度貧血患者比較，重度貧血患者腦葡糖糖代謝減低區見于雙側額上回、雙側額中下回、右側顳葉下回和右側頂下小葉，總體素數為1834個，其代謝減低區的具體分布見圖3和表4。與中度貧血患者比較，重度貧血患者腦葡萄糖代謝減低區見于左側額上回、左側額中下回、右側額中回、右側顳葉下回和右側頂下小葉，總體素數為1598個，其代謝減低區的具體分布見圖4和表5。

表5 6例重度貧血患者與18例中度貧血患者比較腦葡萄糖 代謝的減低區Table 5 Positions of the reduced glucose metabolism cerebral regions in 6 patients with severe anemia compared with 18 moderate anemia

圖4 6例重度貧血患者與18例中度貧血患者比較腦葡萄糖代謝減低區的統計參數圖 藍色所示代謝減低區為左側額上回、左側額中下回、右側額中回、右側顳葉下回、右側頂下小葉Figure 4 The statistical parameter map of cerebral glucose metabolism decreased in 6 patients with severe anemia compared with 18 moderate anemia

表4 6例重度貧血患者與27例輕度貧血患者比較腦葡萄糖 代謝的減低區Table 4 Positions of the reduced glucose metabolism cerebral regions in 6 patients with severe anemia compared with 27 mild anemia

圖2 18例中度貧血患者與27例輕度貧血患者比較腦葡萄糖代謝減低區的統計參數圖 藍色所示代謝減低區為雙側額下回、右側額中回、右側顳葉下回和右側頂下小葉Figure 2 The statistical parameter map of cerebral glucose metabolism decreased in 18 patients with moderate anemia compared with 27 mild anemia

圖3 6例重度貧血患者與27例輕度貧血患者比較腦葡萄糖代謝減低區的統計參數圖 藍色所示代謝減低區為雙側額上回、雙側額中下回、右側顳葉下回和右側頂下小葉Figure 3 The statistical parameter map of cerebral glucose metabolism decreased in 6 patients with severe anemia compared with 27 mild anemia

表3 18例中度貧血患者與27例輕度貧血患者比較腦葡萄 糖代謝的減低區Table 3 Positions of the reduced glucose metabolism cerebral regions in 18 patients with moderate anemia compared with 27 mild anemia

3 討論

貧血為一種慢性多系統累及性疾病，常有血液系統、神經系統、皮膚黏膜、循環系統、消化系統及內分泌系統等的臨床表現。貧血早期常無相關臨床癥狀或癥狀較輕，隨著貧血程度加重，可逐漸出現各種癥狀，其中神經系統癥狀在貧血患者中比較常見且出現較早。腦組織對氧的需求量大且耐受能力遠遠低于其他器官，大腦重量只占人體重的2%左右，但其需氧量卻占人體總需氧量的20%～25%[7]，導致腦組織對缺氧十分敏感。而貧血患者由于腦組織供氧不足，容易造成神經系統功能損害，出現精神及神經癥狀。國內外大規模人群流行病學的研究結果顯示，貧血與部分患者出現的抑郁[8-9]及認知能力下降[10-11]之間具有一定的相關性，基于此，相關學者利用神經影像學方法對貧血患者的大腦結構改變進行研究。Choi等[12]利用MRI發現貧血患者較正常對照者的腦白質體積萎縮，并與貧血嚴重程度呈正相關，而且貧血時腦白質體積萎縮與認知功能下降有關；Wolters等[13]使用彌散張量成像對貧血患者腦白質結構連通性的研究結果顯示，腦白質纖維平均彌散率升高，這表明貧血時大腦結構連通性降低，同時還發現貧血時腦灌注與血紅蛋白濃度呈負相關，推測貧血患者腦白質完整性及血流灌注的改變可能會導致患精神類疾病風險的增加。但查閱文獻，尚未發現有貧血引起的腦代謝改變的研究，而本研究通過對51例貧血患者腦18F-FDG代謝改變的分析，研究貧血患者腦代謝改變的特點，進一步詮釋貧血患者的腦損害特點及神經系統癥狀的發生機制，對臨床診治研究提供幫助。

本研究中貧血患者與健康對照者的性別構成差異有統計學意義，51例貧血患者中女性占比明顯高于男性，這主要與女性妊娠、哺乳、月經生理周期及雄激素水平低于男性等因素相關[14]。

本研究結果顯示，與健康對照者相比，貧血患者靜息狀態下腦葡萄糖代謝改變表現為多區域腦皮質葡萄糖代謝減低，未見明顯代謝性增高區。代謝性減低區主要包括雙側額葉上、中、下回，右側顳葉下回，右側頂下小葉。分析貧血患者出現腦代謝減低的原因如下：（1）18F-FDG PET腦代謝顯像是利用葡萄糖的同分異構體18F-FDG模擬天然葡萄糖在腦內代謝的全過程，獲得較精確的腦內代謝分布影像[15]。貧血時由于外周血單位體積血紅蛋白濃度、紅細胞總數下降，血液攜氧能力降低，使腦組織能夠獲得的氧減少，而腦組織的能量消耗全部來源于葡萄糖的有氧氧化。因此，貧血引起的腦組織缺氧會導致腦內代謝水平減低。（2）可能由于貧血時代償性血流速度增快使腦組織與血液中物質交換能力減弱，導致其從血液中攝取氧及葡萄糖等物質的能力下降。貧血時引起的缺氧會使人體代償反應機制發生作用，增加對于心、腦等重要器官的血液供應，使腦血流速度較正常人增加[16]，以此來向大腦輸送更多的氧氣。但也有數項研究結果顯示，雖然貧血時腦代償性的血流增加，但與健康對照者相比，貧血時患者腦氧輸送仍低于正常[17-18]。（3）貧血引起的炎癥反應等使腦組織受損，導致其神經元代謝活動減低，神經傳導通路受損；且貧血時兒茶酚胺和乙酰膽堿等多種神經遞質的代謝降低，使腦組織中多巴胺受體數目和靈敏度下降，同時多巴胺合成減少，這也干擾了大腦的正常氧化代謝[19]。（4）可能與貧血引起的缺氧及隨后的灌注增加[13]導致腦組織損傷，使腦組織出現代謝功能障礙有關。由于腦組織對缺氧十分敏感，貧血后造成的缺氧容易使腦組織損傷，隨后機體代償性的灌注增加可能會引起組織或細胞發生過氧化等進一步加重腦組織損傷，導致腦組織葡萄糖代謝能力下降，在PET圖像上就表現為代謝減低區。通過輕度、中度、重度不同程度貧血患者之間的比較發現，隨著貧血嚴重程度的增加，代謝減低區逐漸增多，且貧血時最易受累的腦區為額葉和小部分顳葉、頂葉。這也與以往研究中得出的貧血主要引起額、顳、頂葉處的腦白質體積萎縮，且腦白質體積萎縮程度與貧血嚴重程度呈正比的結果相符[12]。額、顳、頂葉是大腦發育中的高級皮質區域，在情緒加工、認知調節、執行控制等過程中均發揮重要作用[20]。而本研究結果顯示，貧血患者額、顳、頂葉處葡萄糖代謝減低，提示這部分腦區神經元活動性下降，神經傳導通路也可能受損，從而可能會導致貧血時患者出現抑郁及認知障礙等風險的增加。PET腦代謝顯像可以從細胞及分子水平發現腦葡萄糖代謝差異，進而反映出相關腦區神經元活性的改變，這有助于早期發現貧血患者腦損傷改變，且能為臨床貧血患者出現的抑郁及認知障礙等提供分子影像學依據和可能的評價指標，為患者早期及時治療提供幫助，提高患者的生活質量。

雖然本研究結果初步揭示了不同程度貧血患者靜息狀態下腦葡萄糖代謝的差異，但是也存在一定的缺陷。首先由于PET/CT費用昂貴，單純貧血患者進行此項檢查的例數較少，因此本研究的樣本量較少，這可能導致結果在一定程度上的不確定性，尤其分組結果，也難以根據患者病因進行分組研究；其次本研究是回顧性研究，缺乏患者的行為學改變及相關認知或抑郁量表等相關數據，無法量化腦葡萄糖代謝改變與行為學改變的相關性。在以后的研究中，應進一步擴大樣本量，對不同類型的貧血進行分類研究，進一步深入探討貧血患者的腦損傷機制及其腦功能改變。

綜上所述，本研究中我們發現，貧血患者靜息腦代謝顯像表現為涉及情感、認知功能區的葡萄糖代謝減低，且隨著貧血程度的加重，代謝減低區的范圍擴大。通過腦代謝顯像能夠發現貧血患者腦內代謝異常的改變，可為貧血伴發神經精神疾病的診斷提供依據。

利益沖突本研究由署名作者按以下貢獻聲明獨立開展，不涉及任何利益沖突。

作者貢獻聲明孫強負責研究命題的提出與設計、研究過程的實施、數據的獲取與處理分析、論文的撰寫與修訂；付暢、孫萌萌負責研究過程的指導與實施、數據的分析；李會強、尤陽、王珍珍負責研究過程的實施、數據的獲??；軒昂負責協助研究的實施、數據的分析；徐俊玲負責指導研究設計的提出、數據的分析、最終版本的修訂。