天麻藥代動力學研究概況

徐婭玲 馮晉 孫航 寧瓏 何芳雁

【摘 要】 天麻是我國使用廣泛的中藥材，具有重要的藥用價值。關于天麻中活性成分的研究主要涉及活性成分單體、天麻提取物以及天麻制劑等多個方面，文章主要對天麻中的主要活性成分單體、天麻提取物以及天麻制劑給藥后主要活性成分的藥代動力學特點研究概況進行綜述，以期為深入研究天麻發揮藥效的作用物質基礎以及指導臨床用藥提供參考。

【關鍵詞】 天麻;藥代動力學;研究概況

【中圖分類號】R285.5 【文獻標志碼】 A 【文章編號】1007-8517（2021）14-0071-07

天麻（Gastrodia elata Blume）是我國傳統的名貴中藥材之一，據《本草綱目》記載，其味甘，性平，歸肝經，具有平肝、息風、止痙等功效[1]?，F代藥理學研究[2]表明天麻具有多種藥理活性，如抗氧化、抗抑郁、抗癲癇、抗炎癥、改善學習記憶、增強免疫力和神經保護等作用。臨床上常用于神經和腦血管疾病的治療，如癲癇抽搐、破傷風、手足不遂、風濕痹痛等[3]。目前關于天麻的研究主要包括活性成分的提取分離、藥效學、毒理學以及藥代動力學等多個方面[4-7]。

中藥用于疾病的治療和預防已有幾千年的歷史，其藥理活性在臨床上已經得到驗證。但中藥發揮藥理作用的物質基礎以及中藥進入機體后的體內過程[吸收（absorption）、分布（distribution）、代謝（metabolism）和排泄（excretion），即ADME）等過程]是亟待闡明的關鍵科學問題。近年來，國內外學者對天麻藥代動力學的研究多有報道，本文主要對天麻中的主要活性成分單體、天麻提取物以及天麻制劑給藥后主要活性成分的藥代動力學特點研究進概況進行綜述，為深入研究天麻發揮藥理作用的物質基礎以及指導臨床用藥提供可參考的科學依據。

1 天麻中活性成分的藥代動力學研究

中藥所含成分復雜，每一味中藥都含有數十種、甚至上百種成分。通常中藥藥效成分不清楚或只是部分清楚，而且對中藥中所有的化學成分均進行藥動學研究是不現實的，進行藥代動力學研究需要確定研究對象（即中藥藥代標示物），需要建立化學-藥效學-藥代動力學的三維研究體系來確證藥代標示物進行藥代動力學的研究，通常藥代標示物一般不超過3種[8]。目前，天麻中已有超過81種化合物被分離鑒定，主要是酚類、有機酸類、多糖類、甾醇類等化合物[9-10]，見表1。

目前，關于天麻中活性成分的藥代動力學研究報道較多的主要有天麻素、對羥基苯甲醇、巴利森苷等。

1.1 天麻素 天麻素（Gastrodine，GAS）又名天麻苷，是天麻中含量最高的活性成分。1978年首次從天麻的醇提取物中分離出GAS，2015年版《中國藥典》將GAS作為天麻質量控制成分之一[12]。GAS也是天麻藥代動力學研究最多的活性成分，以下將對GAS的吸收、分布、代謝、排泄等4個方面的研究進展進行如下總結。

1.1.1 吸收 GAS灌胃給藥后，在大鼠體內吸收迅速，半衰期較短。GAS靜脈注射藥-時曲線符合二室開放模型，灌胃給藥藥-時曲線符合一室開放模型。GAS在不同動物體內（大鼠、家兔、狗）的吸收特點存在種屬差異。

Tang C等[41]對GAS的藥代動力學特點進行研究，GAS（100 mg/kg）灌胃給藥4.98 min后在大鼠血漿中可檢測到GAS，Tmax為（0.42±0.14）h，t1/2為（1.13±0.06）h，表明GAS在體內被迅速吸收。劉克辛等[42]對不同種屬動物體內GAS的吸收特點進行了研究，靜脈注射GAS在大鼠、家兔、狗體內的半衰期分別為8.41 min、38.4 min、105 min，GAS的消除速率依次是大鼠>家兔>狗，表明GAS的吸收存在種屬差異。劉娜等[43]采用房室模型法來研究GAS的藥代動力學參數，GAS濃度-時間曲線屬于線性動力學過程，灌胃給藥濃度-時間曲線符合二室開放模型，靜脈給藥濃度-時間曲線符合一室開放模型。

1.1.2 分布 GAS廣泛分布于大鼠各組織器官中，其中腎臟組織中分布最高，血漿蛋白結合率較低，GAS還可以透過血腦屏障進入腦內。陸光偉等[44]通過灌胃和靜脈注射3HGAS后，發現3HGAS在腎臟中的放射性最高，其次是肝、肺及子宮中的放射性較高，其采用平衡透析法測定GAS的血漿蛋白結合率，GAS血漿蛋白結合率較低[蛋白結合率僅為（4.3±0.36）%]。Lin LC等[45]研究發現靜脈注射GAS后在大鼠腦內可檢測到GAS，15 min時達到最大濃度，說明GAS可迅速透過血腦屏障進入腦組織。

1.1.3 代謝 GAS在大鼠體內體內迅速被代謝，檢測到多種代謝物，代謝物主要是對羥基苯甲醇，其在各組織的代謝速率不同。王俏等[46]采用體外勻漿孵育法研究了GAS在各組織勻漿中的代謝情況，表明GAS在體內可以代謝為對羥基苯甲醇，GAS在各組織中代謝的強度如下：腎〈腦〉肝。GAS在主要靶器官腦部不同區域代謝速率也不同，GAS在小腦、丘腦、腦橋與延腦區域代謝速度快于皮層、紋狀體和海馬區。Jia Y 等[47]對GAS的代謝物進行初步鑒定，GAS除了代謝為對羥基苯甲醇以外，在體內還檢測到GAS的其他代謝物，分別是4-HBA、對羥基苯并吡喃葡萄糖醛酸、對甲?；交?β-D-吡喃葡萄糖苷、對醛基苯基-β-D-葡萄糖吡喃苷、4-HBd。

1.1.4 排泄 GAS主要經膽汁排泄，原型藥物排泄量較少。陸光偉等[44]報道GAS主要經過膽汁排泄，給藥24 h僅排出給藥劑量的3.06%。

1.2 對羥基苯甲醇 對羥基苯甲醇（4-hydroxybenzyl alcohol，HBA）是20世紀70年代從天麻石油醚提取物中分離出的一種酚酸類物質，是天麻的有效成分之一[48]。HBA具有較好的脂溶性，易透過血腦屏障而進入腦內，能夠與腦部的苯二氮受體結合發揮作用，GAS主要代謝為HBA后發揮中樞作用[49]。

目前HBA主要作為GAS的代謝物進行相關的藥代動力學研究。GAS在體內被迅速代謝為HBA，HBA在體內迅速達到峰值濃度，存在肝腸循環。Lin L C等[50]研究發現給予GAS 10 min后在膽汁和腦中檢測到HBA，HBA 15 min時在血漿、膽汁、腦中達到峰值濃度 （血漿、膽汁、腦峰值濃度分別為109 ng/mL、77.7 ng/mL、34.7 ng/mL）。Zheng C 等[51]對HBA在腦組織中的濃度-時間曲線進行研究， HBA在15 min和90 min時出現雙峰，推測可能存在肝腸循環。Huang J等[52]采用體外翻轉腸囊模型和大鼠原位單程腸灌流模型對HBA在不同腸段的吸收特性進行研究，結果表明，在腸內HBA可以通過被動擴散的方式很好地被吸收，HBA在十二指腸、空腸、回腸和結腸的吸收率分別為45.8%、48.39%、47.00%、54.35%，吸收率沒有統計學意義，表明HBA在不同腸段中的吸收率沒有區域選擇性。

1.3 巴利森苷 巴利森苷（Parishin，PA）是天麻中已經被證實的有臨床療效的活性成分之一，結構由天麻素和檸檬酸構成。巴利森苷極其不穩定，在體內易發生代謝，代謝物被迅速消除。

Tang C 等[53]對PA的代謝進行研究，PA在體內迅速發生代謝，給藥5min內，PA完全代謝為GAS、HBA、PB和PC。GAS、HBA、PB、PC分別在45、60、60和30 min達到峰值濃度6300、28、955、592 ng/mL。4種代謝物在體內快速被消除，在給予PA 8h后，GAS、HBA、PB、PC濃度分別降至343.2、6.9、40.7和25.0 ng/mL。Tang C[54]進一步對巴利森苷的代謝物進行研究，研究發現靜脈注射給予大鼠巴利森苷后在大鼠血漿中檢測到測到10個峰，每個峰都完全分離，并且沒有發現內源性底物的干擾，其中7個峰確定為GAS、HBA、PG、PE、PB、PC和PA。

1.4 N6-（4-羥基芐基）腺嘌呤核苷 N6-（4-羥基芐基）腺嘌呤核苷（N6-（4-hydroxybenzyl）-adenosine，NHBA）具有明顯的神經保護作用，被認為是治療神經退行性疾病及預防神經細胞凋亡的候選藥物，其神經保護作用優于天麻素[55]。

Tang C等[32]采用UPLC-QTOF-MS法對 NHBA進行定量分析，NHBA在體內被迅速吸收69 min達到峰值濃度，1/2為7.75 h。Lei YJ等[56]對NHBA在大鼠尿液和血漿中的代謝物進行研究，在尿液樣品中發現了6個I相代謝產物和4個II相代謝產物，并證明I相代謝產物主要通過水解或羥基化產生，II相代謝產物主要通過N-硫酸化或N-葡萄糖醛酸化或其組合產生。

1.5 4-HBd 天麻酚性成分4-HBd （4-hydroxybenzaldehyde，4-HBd）對腦缺血/再灌注損傷具有保護作用[57]，同時具有抗炎、抗血小板的聚集、松弛血管平滑肌等作用。4-HBd在體內吸收迅速，半衰期較短，絕對生物利用度較低。賈元威等[58]用LC-ESI-MS方法為分析手段研究4-HBd的藥代動力學過程，4-HBd的最低檢測限為5 ng/mL。

1.6 對甲氧基芐醇 天麻成分對甲氧基芐醇（4-Methoxybenzyl alcohol）具有較好的腦保護作用，半衰期較短。段小花等[59]以非房室模型統計矩計算對甲氧基芐醇的藥代動力學參數，研究發現對甲氧基芐醇的半衰期較短[t1/2為（0.317±0.094）h]，靜脈注射AUC0-∞為（19.334±6.374） mg/L，灌胃給藥大鼠AUC0-∞為（109.729±81.781） mg/L，絕對生物利用度為35.5%。

2 天麻提取物中指標性成分的藥代動力學研究

中藥中的有效成分種類多且成分復雜，各成分在進入機體后在機體內可能會發生相互作用，導致其他成分在體內的動力學過程發生相應的變化。單體和中藥材提取物給藥后其在體內的代謝過程都存在差別。據文獻報道，天麻提取物中主要以GAS、HBA為指標性成分進行藥代動力學研究。

天麻提取物中的其他成分使PA、GAS在組織內蓄積，導致GAS、PA在體內吸收緩慢，作用時間延長。

楊園等[60]對天麻提取物進行研究，表明隨著天麻提取物劑量的增加，GAS的體內的消除速率加快、吸收速率降低、作用時間延長。高劑量時GAS藥-時曲線還出現雙峰現象，低、中劑量的天麻提取物和GAS單體都沒有出現雙峰現象，認為天麻提取物中其他成分對GAS在體內的過程產生了影響（例如影響某些組織器官的蓄積與緩慢吸收等）。鄭秀艷[61] 發現天麻提取物給藥60 min后，GAS 和 PA 在各組織心、肝、脾、肺、腎中含量還很高，尤其在腎、肺和心，天麻提取物中其他成分可延長GAS和PA在體內的作用時間。張煒[62]對天麻水提液中的GAS和HBA進行定量分析，表明在一定的線性范圍內，口服天麻水提液后GAS在大鼠體內的藥動學符合藥動學二室模型，Tmax為70 min，與GAS單體給藥達峰時間相比，吸收緩慢。

3 天麻制劑的藥代動力學研究

藥物制劑近年來在制劑工藝方面已有較大改進，但從藥動學的角度進行探討的工作還很欠缺，限制了中藥制劑質量的全面提高。中藥經過提取、精制、加入輔料、成形等多道復雜的工藝處理后制成中藥制劑，其藥動學性質會發生相應的改變，所以中藥制劑主要成分藥代動力學過程的研究為揭示藥物制劑在機體內發揮藥效的物質提供新的研究思路和方法[63]。天麻制劑的藥代動力學研究主要以GAS、HBA和PA為主。

GAS吸收緩慢，消除速率減慢，作用時間延長，說明對天麻制劑中的其他成分對GAS的吸收、分布、代謝、排泄都有一定的影響。

楊園等[60]灌胃給予大鼠復方天麻顆粒，與同等劑量天麻提取物藥代動力學參數相比制劑組GAS的達峰濃度顯著降低，AUC0-∞無顯著差異，說明配伍延緩了GAS的吸收對其生物利用度無明顯影響。制劑組GAS Vz/F 相對提高，說明配伍具有促進GAS體內分布的趨勢。T1/2相對延長、MRT0-∞顯著延長，說明配伍后可降低GAS的消除速率。延長其在體內作用時間。GAS的藥時-曲線還出現了雙峰現象，認為制劑中其他成分引起GAS在某些組織器官的蓄積及緩慢釋放。藥代動力學參數表明復方成分對GAS的吸收、分布、消除均有一定程度的影響。門金玉等[64]研究發現天麻頭風靈膠囊中的GAS血藥濃度在30 min左右達峰（Cmax為1100 ng/mL），GAS在1h后迅速衰減。Ge Z 等[65]灌胃給予大鼠益智片后， GAS的藥-時曲線出現雙峰現象（Tmax1=45 min，Tmax2=120 min），說明該天麻制劑可引起GAS的肝內循環，HBA的生物利用度也明顯提高。Liu J 等[66]對天麻膠囊的藥代動力學進行研究，GAS、PA、PB、PC和PE的平均血漿清除率（CL）分別為0.2、3.14、0.87、0.96和1.61 L/h/kg，表明GAS比天麻膠囊的任何其他化合物更快地被消除。

4 小結與展望

天麻作為一種藥食兼用的傳統中藥，隨著天麻藥理和臨床研究的深入，以天麻為主要原料的藥品已成為許多藥廠的重要產品，近年來保健功能方面也得到了開發。但中藥中所含化學成分種類繁多且結構復雜多樣，含量較低，干擾成分較多，對于中藥成分藥代動力學研究起步較晚。而且中藥是一個比較復雜的體系，其在體內發揮藥理作用是多組分多靶點相互作用的結果，因此中藥中某單一成分的藥代動力學并不能完全代表中藥整體在機體內發揮作用的動態過程。本文主要對天麻中的主要活性成分單體、天麻提取物以及天麻制劑給藥后主要活性成分的藥代動力學特點研究進展進行綜述。單個成分在體內吸收迅速半衰期較短。天麻制劑和天麻提取物對活性成分的藥代動力學參數產生一定的影響，其中活性成分的作用時間延長。

目前天麻的藥代動力學研究對象主要是正常動物，越來越多的研究表明疾病狀態下，中藥的藥代動力學的特征可能會被影響從而發生改變，例如生理及病理在一定程度上的變化會使機體內的藥物代謝酶、轉運蛋白、細胞膜的通透性以及微生物菌群發生改變，從而改變中藥在機體內的ADME過程，中藥的藥代動力學參數可能也會隨著發生一定程度的改變，并且中藥主要作用于疾病狀態的機體內[67]。為了更好地為天麻的臨床應用提供堅實的理論依據，開展天麻在治療功能性疾病中的中藥藥代動力學研究具有重要意義。

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（收稿日期：2020-12-13 編輯：陶希睿）