針灸及中風相關病例注冊登記平臺的應用及研究現狀

宋蕊好，吳林納，李桂平

天津中醫藥大學第一附屬醫院國家中醫針灸臨床醫學研究中心，天津 300193

《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》將針灸治療腦梗死作為Ⅱ級推薦B 級證據。然而，針灸治療中風（卒中）的介入時機、針刺方法、療程和有效性等，一直是國內外研究的熱點，尚未形成統一的標準。目前，針灸治療中風的高質量證據大多來源于隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。RCT 能夠最大程度地控制偏倚，是評價干預措施的金標準。然而，由于RCT 的限定條件嚴格，無法反映臨床實際的診療過程，因此限制了其研究結論的外推性。隨著醫療大數據時代的到來，真實世界研究（real world study，RWS）逐漸興起，與RCT 相比，RWS 能夠最大程度地還原真實的臨床情況[1]，通過現實數據驗證RCT 的結論，得出的證據可與RCT 相互補充[2]。

病例注冊登記研究（patient registry study，PRS）是RWS 的重要組成部分，這類研究在收集數據前需要制定明確的研究目的和計劃，通過病例報告表收集真實世界數據（real world data，RWD）[3]，病例納入和排除標準均較為寬泛，具有多中心、大樣本以及干預多樣化等特點。如何使RWD 更好地為研究者所用，依賴于病例注冊登記平臺的有效建立。

1 國內針灸病例注冊登記平臺的發展現狀

近年來，針灸在國際醫學界得到了廣泛的關注。據世界針灸學會聯合會（World Federation of Acupuncture-Moxibustion Societies，WFAS）調查統計，目前世界上有180 余個國家應用針灸技術治療500 余種疾病[4]。在獲取高質量針灸臨床研究證據的過程中，除了繼續開展RCT 以外，基于真實世界的PRS 日益受到學術界的關注[5]。PRS 的實現離不開病例注冊登記平臺及數據庫的搭建。

2017 年2 月11 日，中國針灸學會針灸病例注冊登記研究聯盟正式成立。目前，中國中醫科學院團隊構建的國際針灸病例注冊登記研究平臺（www.amreg.org）已基本完善，目前該平臺已登記了早發性卵巢功能不全、腰痛、產后抑郁、慢性蕁麻疹和痛癥等5 個病種，共計千余例病例，并且開展了一系列的臨床研究。針刺治療早發性卵巢功能不全是基于國際針灸病例注冊登記研究平臺首批啟動的研究項目[6]，通過該平臺收集針灸治療早發性卵巢功能不全的臨床實際診療數據，對數據的質量控制方法以及該平臺的基本功能、數據元素和運行模式均有所論述，并且對該平臺進行測試、優化和更新[7-8]。注冊登記平臺的質量控制是確保數據真實準確以及研究順利進行的重要步驟。

2020 年11 月28 日，在中醫針灸申遺十周年特別活動暨WFAS 2020 國際針灸學術研討會上，項目組初步制定了針灸臨床研究電子病歷模板規范，并進行了匯報，指出電子病歷系統是病例注冊登記平臺的重要內容之一[9]。規范的電子病歷模板可在數據收集和整理階段為臨床研究者提供便利，推動針灸RWD 的共享以及RWS 的開展。

2 國內外卒中注冊登記研究及平臺搭建成果

中風是威脅全球人民生命健康的重大疾病，而中國是中風發病風險最高的國家。全球疾病負擔研究（global burden of disease study，GBD）顯示，中國總體卒中終生發病風險為39.9%，居全球首位[10]。參照《中醫內科病證診斷療效標準》，卒中屬于中風，以半身不遂、口舌歪斜、舌強言謇和偏身麻木為主癥，甚則神志恍惚、神昏、昏憒，具有高發病率、高致殘率、高死亡率、高復發率和高經濟負擔等特點[11]。因此，為了完善并優化卒中的流行病學、診斷應用標準、診療指南和防治決策等，降低卒中的發病率、復發率、致死率和致殘率，搭建卒中病例注冊登記平臺并開展PRS 是大勢所趨。

2.1 國外卒中相關PRS

國外卒中相關PRS 始于20 世紀70 年代，自世界衛生組織卒中登記項目建立以來，許多國家都建立了自己的卒中前瞻性登記數據庫，并且取得了一系列的研究成果。始于1981 年的牛津郡社區卒中項目（Oxfordshire Community Stroke Project，OCSP）是基于社區單中心研究的典范，該項目提出了OCSP 分型，按照癥狀和體征將腦梗死分為4 個易于定義的亞組[12]，分別為完全前循環梗死（total anterior circulation infarct，TACI）、部分前循環梗死（partial anterior circulation infarct，PACI）、后循環梗死（posterior circulation infarct，POCI）和腔隙性梗死（lacunar infarct，LACI），易于臨床應用及腦梗死的相關研究。創立于1979 年的瑞士洛桑卒中登記（Lausanne Stroke Registry，LSR）是基于醫院單中心研究的代表，收集來自洛桑大學醫院神經內科的病例，產生于該登記項目的洛桑急性卒中登記與分析量表（Acute Stroke Registry and Analysis of Lausanne，ASTRAL）[13]完成速度快、簡便易行且結果可靠，是臨床和研究的實用工具。瑞典的Riks 卒中登記（Riks Stroke Registry，RSR）是由瑞典國家衛生福利委員會和縣議會聯合會于1994 年創立，涵蓋了瑞典所有76 家收治急性卒中患者的醫院，包含了82%接受住院治療的卒中患者，并且在1 年后進行隨訪，是基于國家層面建立的一個可持續的卒中質量登記冊，有效輔助了瑞士卒中指南的修訂[14]。始于2005 年的美國Paul Coverdell 國家急性卒中登記（Paul Coverdell National Acute Stroke Registry，PCNASR）是由美國國家疾病預防控制中心資助的針對急性卒中的注冊登記項目，共12 個州參與其中[15]，旨在向各州提供護理指南遵守情況的反饋意見，以提高卒中和短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack，TIA）住院患者的護理質量，并且更好地規避急性卒中的風險行為。成立于2001 年的加拿大卒中登記網站（Registry of the Canadian Stroke Network，RCSN）由加拿大卒中網絡（www.canadianstrokenetwork.ca）建立，獲得加拿大卓越中心網絡（www.nce.gc.ca）的資助，旨在減少卒中對加拿大公民的影響，該網絡收集了21 家護理機構中急性卒中和TIA 患者的詳細的臨床數據[16]，以提高公眾意識、改善院前護理以及監測卒中患者的健康狀況，基于RCSN 生成的院前合并癥、意識水平、年齡和神經功能缺損（preadmission comorbidities,level of consciousness,age,and focal neurologic deficit，PLAN）評分可以預測卒中患者的不良預后。日本標準化卒中登記研究（Japan Standard Stroke Registry Study，JSSRS）由日本衛生福利部支持開發，共有162 家相關機構參與，發現動脈粥樣硬化性卒中是日本發病率最高的卒中類型，并且女性患者的病情相較于男性患者的更重[17]。上述病例注冊登記平臺對卒中的臨床和科學研究均具有重要的作用（表1）。

表1 國外卒中相關病例注冊登記研究（patient registry study，PRS）

2.2 中國卒中相關PRS

中國卒中相關PRS 見表2。中國的卒中登記研究最早始于1995 年，由北京市腦血管病防治辦公室組織，共7 家醫院參與，參照美國國立神經病學與腦卒中研究所的數據結構搭建了腦卒中數據庫。1998 年由四川大學華西醫院神經內科主持的成都腦卒中登記研究是一項前瞻性的連續性單中心卒中登記項目，結果顯示成都地區卒中患者的近期病死率和遠期病死率或殘疾率均低于國外的數據[18]。2002 年發起的南京腦卒中注冊項目較之前的簡單登記信息更進了一步，對卒中患者的各項資料進行編碼，并輸入計算機化的注冊數據庫，分析和評估卒中發生的危險因素，比較中國人與西方人的卒中人口學和病原學特征，為開展多中心的大樣本調查研究奠定了基礎[19]。2006 年啟動的腦血管事件急診登記數據庫研究（Cerebrovascular Events Acute Care Register Database Study，CARDS）是由首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經內科牽頭，全國7 個城市的31 家醫院共同參與，建立了多地區、多中心的病例注冊登記庫，共登記了1 091 例卒中患者，可以對不同地區之間卒中患者的人口學信息以及院前轉運情況的差異進行分析[20]。2010 年，常德市多中心腦卒中登記研究項目啟動，共納入5 338例卒中患者，對湘西北地區人群卒中類型的分布特征進行分析，結果發現土家族的卒中年發病率和病死率均明顯高于漢族等其他民族，或為卒中的獨立危險因素[21-22]。2021 年4 月27 日，由覆蓋中國25 個省市的中華中醫藥學會卒中防治協同創新共同體發起的中國中風中醫藥注冊登記研究項目在北京啟動[23]，該項目采用前瞻性的多中心注冊登記研究設計，針對中醫藥防治卒中的療效特點和臨床結局等關鍵問題，依托北京中醫藥大學中醫腦病研究院建立卒中中醫藥真實世界證據產出數據平臺，開展持續性的注冊登記研究，該項目第1 期正在進行中，預計將登記20 000 例。

表2 中國卒中相關病例注冊登記研究（patient registry study，PRS）

北京天壇醫院王擁軍團隊建立的中國國家卒中登記（China National Stroke Registration，CNSR）項目是迄今為止參與單位最多、登記患者數量最多的卒中登記研究項目[24]，也是全球規模最大的卒中隊列之一。該項目于2007 年9 月—2008 年8 月、2012 年6 月—2013 年1 月以及2015 年8 月—2018 年3 月分3 期進行[25]，共納入中國22 個省以及4 個直轄市的201 家醫院的6 萬余例患者，目前已全部完成。該項目除了記錄卒中患者的基本信息、發病情況、治療情況和隨訪信息以外，還收集了完整的MRI 數據、顱內外動脈評估資料、心臟結構和節律評估資料以及血液樣本等信息，諸多學者基于該項目開展了一系列高質量的臨床研究，從而可以探索既往的卒中PRS 無法解決的關鍵問題。

2.2.1 基于CNSR 開展的卒中危險因素、并發癥和合并癥的相關研究

通過對第1 期CNSR（CNSR-Ⅰ）登記的患者進行篩選，WANG 等[26]對39 741 例患者進行了12 個月的隨訪，發現最常見的并發癥是肺炎，其次是尿路感染和胃腸出血，并且有并發癥的卒中患者的死亡風險更高。田蕊等[27]認為，中國缺血性卒中患者的相關性肺炎發生風險可用PLAN 評分進行有效預測（P＝0.001），女性、院前依賴、心房顫動史、充血性心力衰竭史和失語是卒中患者住院期間并發肺炎的危險因素。李子孝等[28]納入CNSR-Ⅰ的2 862 例既往無癲癇病史且于發病2 周住院的幕上自發性腦出血患者進行前瞻性隊列研究，結果發現昏迷程度、血腫累及皮質以及合并腦積水和肺炎是幕上自發性腦出血并發癇性發作癥狀的危險因素。CHEN 等[29]對缺血性卒中（ischemic stroke，IS）后出現自發性出血轉化（hemorrhagic transformation，HT）的患者進行研究，發現女性（P＜0.000 1）、過量飲酒（P＝0.010 9）、心房纖顫（P＝0.005 1）以及發病后進行影像學檢查的時間延長（1～7 d：P＝0.013 1；7～14 d：P＝0.001 8）是缺血性卒中后自發性出血轉化發生的危險因素。DU 等[30]對胃腸出血和缺血性卒中患者的結局進行相關性分析，發現胃腸出血是缺血性卒中后3、6 和12個月出現卒中復發的獨立危險因素，大量飲酒和抗血栓治療會增加胃腸出血患者的卒中復發率。

孫世超[31]通過對第2 期CNSR（CNSR-Ⅱ）中的21 684 例患者進行分析，發現糖調節受損（impaired glucose regulation，IGR）與中國腦出血患者1 年后的殘障（P＝0.01）和預后不良（P＝0.007）獨立相關，而與死亡（P＝0.39）無明顯相關性，由此可見IGR 的影響更多地體現在致殘而非致死。

利用第3 期CNSR（CNSR-Ⅲ）數據庫中的數據，XU 等[32]同時選擇中國卒中中心聯盟（China Stroke Center Alliance，CSCA）的相關數據，分析肺炎或尿路感染與短期（住院期間）復發卒中以及長期（卒中發作后30 d～1 年）復發卒中的相關性，結果顯示感染與復發卒中的短期風險顯著相關（P＝0.02），但與長期風險無關（P＝0.30）。呂微[33]對數據進行分析后發現，年齡＞65 歲、心臟病史、入院時美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）評分＞3 分與缺血性卒中患者發病后90 d 死亡獨立相關（P＜0.001），并且將這些獨立相關的危險因素賦予不同的分值，建立了一個新的死亡風險預測模型。LI 等[34]同時選用CNSR-Ⅰ和CNSR-Ⅱ的數據進行研究，發現既往發生卒中或TIA、冠狀動脈疾病史和NIHSS評分＞6 分與卒中后發生心肌梗死或血管性死亡以及復發卒中的風險增加有關（P均＜0.001），糖尿病史與卒中復發的風險增加有關（P＝0.008），而房顫史與心肌梗死或血管性死亡的風險增加有關（P＝0.005）。LIU 等[35]試圖評估卒中前睡眠時間對急性缺血性卒中后3 個月發生卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）和卒中后焦慮（post-stroke anxiety，PSA）的影響，結果發現急性缺血性卒中發生后3 個月，PSA 和PSD 的發生率分別為11.2 和17.6%，卒中前睡眠時間＜6 h 更容易發生PSA 和PSD（P均＜0.01）。

2.2.2 基于CNSR 進行卒中預后和死亡預測模型的相關研究

陳瑋琪等[36]利用CNSR 中的11 064 例缺血性卒中患者的相關信息，驗證了血管事件總體健康風險（Totaled Health Risks in Vascular Events，THRIVE）量表評分的預測效能，并且將其原本90 d 的不良預后和死亡風險的預測期擴展至發病后的6 和12 個月，結果顯示驗證效果好且可靠性高。于萍[37]將Benjamin D.Bray 團隊研發的混合型卒中死亡預測模型（包括A 和B 2 種）在CNSR-Ⅰ中進行外部驗證，結果顯示模型A（P＝0.000 5）和模型B（P＝0.008）均可以準確地預測中國卒中人群入院后30 d 的死亡率。WANG 等[38]納入CNSR-Ⅰ中的腦出血患者，入院時使用腦出血評分和腦出血分級量表（intracerebral hemorrhage grading scale，ICH-GS）進行評估，并在出院時以及發病后3、6 和12 個月，采用改良Rankin 量表評估功能結局，結果顯示腦出血評分和ICH-GS 評分均能夠準確地預測中國腦出血患者的短期和長期功能結局，ICH-GS 預測6 和12 個月的功能結局要優于腦出血評分（P＜0.000 1，P＝0.000 3）。ZHANG 等[39]把患者的實際死亡率與使用iScore評分預測的死亡率繪制成曲線圖，結果顯示出良好的模型校正，由此認為iScore 評分能夠可靠地預測中國缺血性卒中患者的30 d 和1 年死亡率（P均＜0.0001）。孫世超[31]選取CNSR-Ⅱ的隊列進行模型驗證，結果顯示跟著指南走（get with the guidelines，GWTG）死亡風險預測模型能夠可靠地預測中國腦出血患者住院及3 個月的死亡率（P均＜0.001），并且可以應用于各種類型的急性卒中患者。WANG 等[40]研究顯示，改良SOAR（The stroke subtype,Oxfordshire Community Stroke Project classification,age,and prestroke modified Rankin）和SOAR 評分與急性卒中患者的出院死亡率（P＝0.001，P＜0.001）以及3個月死亡率（P均＜0.001）均顯著相關，由此認為改良SOAR 和SOAR 評分能夠較好地適用于中國急性卒中患者死亡率的預測，是可靠且易于使用的臨床工具。

2.2.3 基于CNSR 分析不同國家的卒中相關信息

劉改芬等[41]納入CNSR-Ⅰ和加拿大卒中登記網站中的卒中及TIA 患者，分析和比較了北京與安大略省患者的基本信息、院前急救、治療情況以及結局事件，結果發現與安大略省的患者相比，北京住院患者的平均年齡要小6 歲左右，更趨年輕化，并且男性患者居多；既往有吸煙、飲酒、高血壓和卒中史的比例較高；從發病至急診的時間更長，并且2.5 h 內的溶栓率較低；住院天數更長，期間復發卒中的比例較低，但肺炎的發生率較高；出院后不良預后及死亡的發生率較低（P均＜0.001）。通過分析和比較中國患者與國外患者的差異，可以更好地完善中國的卒中治療和防控策略。

LI 等[42]使用來自印度-美國合作卒中計劃（Indo-US Collaborative Stroke Project，IUCSP）和CNSR-Ⅱ的數據，比較了2 個數據庫中缺血性卒中患者的人口統計學特征、危險因素、卒中質量表現指標以及臨床結局。相較于中國患者，印度患者的平均發病年齡較低，有醫療保險的比例較低；危險因素存在差異（糖尿病、血脂異常和冠心病的發生率較高，既往卒中、高血壓、心房顫動和吸煙的發生率較低）；3 h 內的溶栓率較高（7.5%vs2.4%）；卒中的癥狀較嚴重（NIHSS 評分中位數為10vs4），院內死亡率較高（7.9%vs1.2%），并且預后較差（3 個月改良Rankin 量表評分為0～2分：49.3%vs78.1%）（P均＜0.001）。這項研究的結果提示，各個國家的卒中防治戰略應進行個體化設計，以實現資源利用的最大化，從而減輕發展中國家的卒中負擔。

3 針灸治療中風的PRS 展望

中醫防治中風的歷史悠久，針灸以其療效顯著、適應證廣泛、不良反應較小以及經濟便民等優點，成為西醫治療卒中的重要的替代補充療法?，F代醫學證據表明，針灸可以抑制炎癥細胞的活化和浸潤，減少炎癥反應，改善腦部微循環，刺激和調動神經元的興奮性，從而促進受損神經系統的修復，有效改善卒中后遺癥[43-45]。為彌補針灸治療卒中的高質量循證醫學證據的不足，搭建標準規范的臨床病例注冊登記平臺和數據庫以進行RWS，是當前的趨勢。挖掘真實世界環境下針灸治療卒中方案的區域和診療特征，探究針灸治療卒中的量效關系，探索針灸改善卒中患者肢體功能障礙、吞咽障礙和情緒障礙等后遺癥的效應規律，研究針灸對卒中患者遠期致殘、致死以及心腦血管事件再發生的影響，以及開展針灸治療卒中的成本-效益分析，是對未來針灸工作的展望。