白介素-1家族成員在痛風性關節炎中的研究進展

其其日力格 小芳 包納日斯

【摘要】白介素-1（IL-1）家族細胞因子及其受體在先天性免疫和部分適應性免疫中具有重要作用。近年來，越來越多的研究發現IL-1家族成員參與了痛風發作的發病機理。其中IL-1α和IL-1β在痛風發作的發病機理中起著至關重要的作用。

【關鍵詞】白介素-1;細胞因子;先天性免疫;適應性免疫;痛風

痛風性關節炎是單鈉尿酸鹽晶體沉積于關節或關節旁組織而導致的局部炎癥并引起組織損傷的一組臨床綜合征，患者發病與嘌呤代謝紊亂和尿酸排泄減少所致的高尿酸血癥直接相關。

1.IL-1家族概述

IL-1是具有多種功能的免疫調節因子，在自發性炎癥、自身免疫和感染性疾病中發揮主要作用。IL -1家由IL-1α、IL-1β、IL-1Rα、IL-18、IL-33、IL-36α、IL-36β、IL-36γ、IL-36Rα、IL-37 和 IL-38 11名成員組成。這些調節因子是主要的促炎癥和抗炎癥因子，在幾乎所有炎癥中通過和IL-1受體相互影響而發揮作用。他們也參與了固有免疫細胞和淋巴細胞的分化和功能，在急性相反應中發揮重要的調節作用。

2.痛風中的IL-1家庭成員

2.1 IL-1α

IL-1α在組織中起局部介導的作用。它具有作為轉錄因子的功能，并通過與IL-1R1結合而引起炎癥。在痛風中，發現MSU晶體誘導的IL-1α分泌與炎癥小體和鈣離子有關。此外，單核細胞和中性粒細胞的細胞死亡促進痛風發作及L-1α的釋放。在小鼠中，MSU晶體可誘導腹膜巨噬細胞和關節組織中IL-1α的分泌。與痛風小鼠模型中發現IL-1α與IL-1β一樣，在痛風發作的發病機理中起著至關重要的作用。在無菌性炎癥中，IL-1α通過誘導中性粒細胞招募而引發炎癥，而IL-1β促進巨噬細胞的招募和保留，有利于炎癥反應的傳播。然而，IL-1α在痛風發病過程中發揮何種作用，需要人類進一步研究證實。

2.2 IL-1β

IL-1β是無菌炎性、自身免疫、傳染性和退化性疾病的主要致病介質。研究表明，痛風性關節炎患者關節腔內沉積的MSU能夠激活NALP3炎癥體，促進IL-1β的成熟及分泌，最終導致痛風炎癥反應的產生及進展。研究指出痛風若急性發作，受IL-1β的影響，促炎細胞因子大量釋放，其可以作為痛風炎癥的判定指標。痛風患者外周血IL-1β RNA以及血清IL-1β表達水平更高，尤其是急性期，患者血清IL-1β濃度與ESR等緊密關聯，IL-1β與炎癥程度關系密切。IL-1β在痛風發作的發病機理中起著至關重要的作用。

2.3 IL-1Ra

在家兔實驗模型中，痛風發作時內源性IL-1Ra的產生在9小時達到峰值，這發生在IL-1β和IL-8的第一個峰值之后。這表明了IL-1Ra在平衡MSU晶體誘導炎癥中的作用。與骨關節炎患者相比，急性痛風患者的滑液中IL-1Ra的水平顯著升高，認為這與急性痛風關節炎的自發消退有關。在循環中，IL-1Ra與血清尿酸水平呈正相關。然而，相關研究顯示，IL-1Ra在痛風中表達下調。MSU晶體導致IL-1Ra與總IL-1的比例急劇降低，導致促炎性失衡。這些研究表明，IL-1Ra不足以補償痛風誘導的促炎細胞因子。因此，恢復IL-1Ra表達水平成為潛在的治療靶點。

2.4 IL-18

IL-18是促炎細胞因子，MSU晶體作為一種內源性信號誘導活化NLRP3炎性小體信號通路，促進IL-18的分泌與釋放，IL-18促進TNF-γ、IL-2、IL-12的釋放，介導中性粒細胞的浸潤和聚集，而中性粒細胞的入侵和活化是痛風急性炎癥的重要環節。有研究表明，IL-18在痛風患者外周血清水平明顯增高。與其他類型的關節炎相比，在滑膜液中，晶體誘發的關節炎中IL-18的水平最高。令人驚訝的是，注射到皮下氣囊中的MSU晶體在缺乏IL-18的小鼠和野生型小鼠中均促進了中性粒細胞和細胞因子的積累，兩者之間無顯著差異。同時，在腹膜炎模型中，IL-18R缺陷型小鼠對MSU晶體的炎癥反應并未降低。這些結果表明，盡管痛風中的IL-18升高，但它并沒有實質性地促進急性炎癥。然而，由于IL-18與心血管疾病有關，它可能有助于痛風患者并發疾病。

2.5 IL-33

據報道，IL-33具有促炎作用。研究顯示，痛風患者的血清IL-33水平顯著高于健康對照組。特別是在沒有腎臟損傷的患者中IL-33水平更高，其加重了急性腎損傷，而IL-33與痛風患者的腎損傷生物標志物（如CRE和尿素）呈負相關。在MSU晶體誘發的腹膜炎模型中，外源性給予IL-33可導致IL-1β，IL-6和中性粒細胞的釋放減少，而抗炎細胞因子IL-10則增加。尿酸鹽也與IL-33相關。在非透析慢性腎臟病患者中，血清尿酸水平與IL-33和sIL-1R4蛋白水平相關。因此，痛風中尿酸鹽和IL-33之間的關系需要進一步的探。

2.6 IL-36α，β，γ和IL-36Ra

IL-36亞家族主要存在于皮膚中。IL-36驅動皮膚和關節炎癥，其作用主要在銀屑病，牛皮癬關節炎和類風濕關節炎中研究。迄今為止，尚無研究探討痛風中IL-36α，β和γ或IL-36Ra的作用。

2.7 IL-37

IL-37是一種抗炎細胞因子。Liu等發現與健康對照組相比，痛風患者的IL-37表達水平更高，與非急性痛風性關節炎患者相比，急性痛風性關節炎的IL-37表達水平較高。并且研究發現，當給予不同劑量的MSU刺激PBMCs時，IL-37蛋白及其mRNA表達均增加，表明MSU可直接刺激IL-37的產生。在小鼠痛風模型中，重組IL-37通過下調炎癥細胞因子，能減少中性粒細胞和單核細胞的聚集，抑制炎癥反應。另外，研究發現，與其他痛風患者相比，痛風石患者的血清IL-37水平更高，并且發現IL-37與CRP和尿酸鹽呈正相關。在體外，經MSU晶體處理的THP-1細胞中的IL-37的表達抑制促炎性細胞因子的釋放，而這些細胞因子的豐度隨著內源性IL-37的沉默而增加。在體內，重組IL-37抑制MSU晶體誘導的小鼠腹膜炎和關節炎。綜上所述，IL-37在痛風的發病機理中起抗炎細胞因子的作用，而重組IL-37具有治療痛風性關節炎的治療潛力。

2.8 IL-38

IL-38是一種抗炎細胞因子。IL-38的作用與IL-36Ra類似，并且其已在強直性脊柱炎，類風濕性關節炎和牛皮癬中進行了研究。但IL-38在痛風中的作用尚未得到廣泛研究。與健康對照組相比，痛風患者的血漿IL-38水平升高，但不如類風濕關節炎患者的水平高。在小鼠中，重組IL-38顯著抑制MSU晶體誘導的膝關節炎，并降低滑膜中IL-1β，IL-6和KC的水平，表明重組IL-38在痛風發作中具有治療潛力。

3.小結

綜上所述，IL-1α與IL-1β一樣，在痛風發作的發病機理中起著至關重要的作用。IL-18盡管在痛風患者中升高，但不會在痛風小鼠模型中引起MSU晶體誘導的炎癥，可能與痛風患者的心血管疾病的后續發展有關。炎性細胞因子IL-36在痛風中的作用尚不清楚。相反，IL-1Ra，IL-33，IL-37和IL-38抑制MSU晶體引起的炎癥，因此具有治療痛風發作的治療潛力?？傊?，在痛風發作中多個IL-1家族成員具有重要作用。

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