基于FAERS數據庫的氯喹與羥氯喹心臟不良事件分析

劉清揚，后子靖，閆素英

0 引言

新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)是由新型冠狀病毒感染導致的嚴重疾病，可累及全身多個系統，各類人群對其普遍易感，一項觀察性研究表明，COVID-19死亡患者中約1/5出現了心臟受損[1]。中華人民共和國國家衛生健康委員會頒發了《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》[2]首次提出將磷酸氯喹試用于COVID-19患者抗病毒治療。氯喹(Chloroquine，CQ)是具有4-氨基喹啉結構的生物堿，被廣泛用于治療和預防瘧疾感染和類風濕性關節炎等自身免疫疾病[3]。近年來研究發現，氯喹可通過多種機制發揮抑制病毒的作用，同時其免疫調控作用可以減輕病毒感染時的炎癥反應[4]。氯喹這一“經典老藥”可能成為有效的抗病毒藥物用于COVID-19患者，但其臨床應用的安全性也逐漸受到關注。氯喹的不良反應可累及視網膜、心臟、神經肌肉系統、消化道和皮膚等，其中心臟不良反應被認為是其最嚴重的不良反應[5]。羥氯喹(Hydroxychloroquine，HCQ)是氯喹經過結構改造得到，有研究顯示，羥氯喹安全性更高[6-7]，但現有關于氯喹和羥氯喹心臟毒性的研究多為案例報道，對二者安全性進行比較的研究較少，沒有將其用于抗病毒治療的安全性研究。

本文通過FAERS不良事件報告對氯喹和羥氯喹心臟相關不良事件的信號進行挖掘，分析其心臟不良事件類型和相關因素，并對氯喹和羥氯喹的安全性進行比較，為COVID-19患者使用氯喹和羥氯喹的藥學監護提供參考。

1 方法

1.1 資料來源 FDA不良事件報告系統(FDA Adverse Event Reporting System，FAERS)的信息由全球各個國家的醫師、藥師、患者等自發呈報，是藥品上市后安全性監測及再評價的重要信息來源。本研究選取2015年第1季度至2018年第4季度，共計16個季度的不良事件報告數據進行分析。

1.2 納入標準 藥物通用名為包含“Chloroquine”或“Hydroxychloroquine”的報告；CQ或HCQ為主要懷疑藥物(Primary suspect drug，PS)或次要懷疑藥物(Secondary suspect drug，SS)的報告。

1.3 研究方法 采用《ICH國際醫學用語詞典》(Medical dictionary for regulatory activities,MedDRA)22.1版本的主要系統器官分類(Systematic organ classification，SOC)和首選術語(Preferred term，PT)對不良事件(Adverse Events，AEs)進行編碼。本研究中定義“心臟相關AEs”包括SOC詞“Cardiac disorders 心臟疾病”中的全部PT詞和SOC詞“Investigations 各類檢查”中心電圖相關的PT詞。使用報告比值比(Reporting odds ratio，ROR)法[8-9]計算相應ROR和95%置信區間(Confidence interval，CI)，定義“事件報告例數≥3例，且ROR 95%CI下限>1”為一個不良事件信號。

首先，對CQ/HCQ心臟相關AEs進行描述，包括年齡、性別等人口學信息，劑量、合并藥品等藥物信息，使用SOC詞和PT詞描述AEs分布情況。隨后，采用ROR法分析CQ/HCQ心臟相關AEs的相關因素，并對CQ和HCQ的安全性進行評價。

ROR=

1.4 統計分析 使用Microsoft Excel 2019版本進行數據處理，IBM SPSS Statistics 22.0版本進行統計分析。統計描述時，符合正態分布的計量資料使用均值±標準差表示，不符合正態分布的計量資料數據使用中位數(上下四分位數)[M(Q1，Q3)]表示，計數資料采用頻數(構成比)表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 CQ/HCQ心臟相關AEs的總體描述 2015年第1季度至2018年第4季度，FAERS數據庫共收到AEs信號16 680 322個，其中以PT詞報告的CQ/HCQ心臟相關AEs信號333 254個。CQ/HCQ為PS或SS的AEs信號121 407個，其中以PT詞報告的心臟相關AEs 信號1 447個，涉及PT詞種類102個。本文列舉出CQ/HCQ心臟相關AEs報告例次數前50位的PT詞。見表1。

表1 氯喹/羥氯喹心臟相關AEs

2.2 CQ/HCQ心臟相關AEs的影響因素

2.2.1 年齡、性別、劑量 對于同一案例，若同時出現心臟和非心臟相關AEs,記入心臟相關AEs的案例。研究中共納入CQ/HCQ心臟相關AEs的案例共計879例，非心臟相關AEs的案例共計13 669例。心臟相關AEs的案例中，821例報告了性別，男185例，女636例；非心臟相關AEs的案例中，13 099例報告了性別，男2 331例，女10 768例。心臟相關AEs的案例中，698例報告了年齡，年齡中位數為[59.0(45.0，68.1)] 歲；非心臟相關AEs的案例中，9 150例報告了年齡，年齡中位數為[57.0(48.0，65.0)]歲。剔除未報告劑量單位、未報告用藥頻次等劑量報告不規范的案例后，心臟相關AEs的案例中，183例報告了日劑量，日劑量均值為(393.3±315.1) mg；非心臟相關AEs的案例中，2 524例報告了日劑量，日劑量均值為(353.4±146.4) mg。將氯喹250 mg和羥氯喹200 mg均按150 mg氯喹堿這一有效成分進行劑量換算。年齡、性別和有效成分日劑量對心臟AEs的影響見表2。

表2 氯喹/羥氯喹心臟相關AEs影響因素

2.2.2 合并用藥 Q-T間期延長和出現尖端扭轉型室性心動過速是CQ/HCQ的嚴重心臟AEs，研究中對這兩類AEs案例的合并用藥進行了分析。Q-T間期延長和尖端扭轉型室性心動過速AEs報告案例共計105個，其中40個案例使用了≥1種與氯喹/羥氯喹存在相互作用的藥物，出現126次與氯喹/羥氯喹間的藥物相互作用。報告中胺碘酮與CQ/HCQ相互作用同時出現次數最多，為24次；出現頻次較高的藥物類別包括抗心律失常藥(39次)、抗精神病藥(16次)、抗抑郁藥(14次)、5-HT3受體拮抗劑止吐藥(11次)、氟喹諾酮類抗菌藥(8次)、唑類抗真菌藥(6次)、促胃動力藥(4次)。

2.3 氯喹與羥氯喹心臟相關AEs比較 氯喹和羥氯喹心臟相關AEs的報告中共涉及102個PT詞，主要包括冠狀動脈疾病、心肌疾病、心力衰竭、心律失常、心包疾病、心臟瓣膜疾病等，根據報告中構成比較高PT詞對應疾病上游詞進行如下分類。上游詞心臟疾病包括“Cardiotoxicity 心臟毒性”1個PT詞；將上游詞心律失常分為心臟傳導阻滯和Q-T間期延長，心臟傳導阻滯包括“Atrioventricular block complete房室傳導阻滯”、“Bundle branch block 束支傳導阻滯”、“Conduction disorder 傳導異?！钡?個PT詞(表3)；Q-T間期延長包括“Electrocardiogram QT prolonged 心電圖Q-T延長”、“Long QT syndrome 長Q-T綜合征”、“Torsade de pointes 尖端扭轉型室性心動過速”3個PT詞(表4)；此外，上游詞心力衰竭包括“Cardiac failure 心衰”、“Cardiac failure congestive 充血性心衰”、“Cardiac failure acute 急性心衰”、“Left ventricular failure 左心室衰竭”、“Right ventricular failure 右心室衰竭”5個PT詞；上游詞心肌疾病包括“Cardiomyopathy 心肌病”、“Restrictive cardiomyopathy 限制性心肌病”、“Cardiomegaly 心臟肥大”等12個PT詞(表5)；上游詞心臟血管疾病包括“Myocardial infarction 心肌梗死”、“Acute myocardial infarction 急性心肌梗死”、“Angina pectoris 心絞痛”和“Coronary artery disease 冠狀動脈疾病”4個PT詞；上游詞心臟瓣膜疾病包括“Mitral valve incompetence 二尖瓣關閉不全”和“Tricuspid valve incompetence”三尖瓣關閉不全”2個PT詞。

使用ROR法計算得到各類型心臟AEs的ROR值95%CI見表6。隨后，進一步選擇表6結果中CQ/HCQ 心臟AEs的ROR值95%CI下限>1的上游詞包含的PT詞，使用ROR法進一步對各類型PT詞對應的AEs進行分析，其ROR值95%CI見表3～表5。

表3 氯喹/羥氯喹心臟AEs包含的PT詞(心臟傳導阻滯)報告比值比

表4 氯喹/羥氯喹心臟AEs包含的PT詞(Q-T間期延長)報告比值比

表5 氯喹/羥氯喹心臟AEs包含的PT詞(心肌疾病)報告比值比

表6 氯喹和羥氯喹主要心臟AEs類型的報告比值比

3 討論

3.1 氯喹和羥氯喹心臟相關AEs的共同特點 研究顯示，氯喹和羥氯喹心臟相關AEs表現多樣，包括心臟傳導阻滯、Q-T間期延長、心力衰竭、心肌疾病、心臟血管疾病、心臟瓣膜疾病等。其中，心臟毒性(ROR=2.251)、心肌疾病(ROR=2.690)、Q-T間期延長(ROR=1.636)和心臟傳導阻滯(ROR=1.309) 4類不良事件信號強度較高，ROR值95%CI下限均>1，提示其可能為氯喹和羥氯喹應用過程中常見且嚴重的心臟相關不良反應。Chatre等[10]進行的一項納入127例患者的系統評價發現,85%的患者出現心臟傳導異常，是氯喹最主要的不良反應，此外還出現心肌異常、心力衰竭、冠心病和瓣膜功能不全等。本研究中，氯喹和羥氯喹報告的心臟傳導阻滯AEs占比低于Q-T間期延長和心肌疾病。一方面可能由于Chatre等[10]的研究納入患者主要為長期使用氯喹或羥氯喹的患者，心臟傳導阻滯多發生于服藥時間較長、累積劑量較高的患者；另一方面，患者出現心臟傳導阻滯，特別是I度和II度房室傳導阻滯的程度較輕，可能僅表現為心電圖結果的異常而不易被識別和發現[11]。

盡管心肌疾病和心臟傳導阻滯這兩類不良反應常見于長期用藥患者，但Blignaut等[11]發現低至中等劑量長期或短期使用氯喹均足以造成心臟的損傷。氯喹和羥氯喹造成心臟毒性的機制尚未完全明確，可能與氯喹和羥氯喹具有堿性，在心臟組織溶酶體高度分布，其通過直接堿化作用和干擾溶酶體酶的功能，造成“溶酶體貯存障礙”，從而出現糖原和膜磷脂等底物蓄積有關[12-14]。氯喹和羥氯喹導致心臟傳導異常和心肌疾病表現多樣。前者可表現為房室傳導阻滯、左右束支阻滯和分支阻滯等;后者可出現限制性心肌病、心臟雙腔擴大等。此外，研究顯示，氯喹和羥氯喹在限制型心肌病一項ROR值為62.683，提示該不良反應可能是其導致心肌疾病時較為特異的表現。Sumpter等[8]通過FAERS研究發現,羥氯喹導致心肌病的ROR值為28.2，與本研究結果接近。此外，Q-T間期延長和尖端扭轉型室性心動過速是氯喹和羥氯喹使用過程中可能致死的嚴重不良反應，這類心律失?？赡芾^發室顫甚至心臟停搏，常在短期大劑量用藥后出現[15]。

3.2 氯喹和羥氯喹心臟相關AEs的差異 關于氯喹和羥氯喹的安全性差異。有研究認為，3 mg氯喹與6.5 mg羥氯喹的毒性相當[6]。視網膜疾病在長期使用氯喹的患者中發生率為2.6%，而在使用羥氯喹的患者中發生率僅為0.3%[16]。但目前幾乎沒有相關研究對二者心臟安全性進行比較。有學者認為，羥氯喹較氯喹安全性高[16]，心臟傳導異常在羥氯喹中出現更少[11]。本研究通過氯喹和羥氯喹的ROR值比較兩藥心臟AEs的差異，結果顯示，心臟相關的AEs中，幾乎全部事件的ROR值氯喹均高于羥氯喹，在完全性房室傳導阻滯(ROR=96.044)、右束支阻滯(ROR=24.083)、雙分支阻滯(ROR=664.474)、心肌病(ROR=29.157)、心室肥大(ROR=108.883)和限制型心肌病(ROR=1 368.169)這些PT詞報告的AEs中，氯喹表現出了很高的信號強度。由此提示，在心臟不良反應方面，羥氯喹可能較羥氯喹更安全，但研究中多數AEs氯喹報告數目較少，存在一定的局限性。

3.3 氯喹和羥氯喹心臟相關AEs的影響因素 研究中氯喹和羥氯喹心臟不良事件的年齡中位數為59歲，女性占比為77.5%(636/821)，與Sabato等[13]的研究結果相近。氯喹和羥氯喹的等效劑量目前尚無定論，通常認為，250 mg磷酸氯喹和200 mg硫酸羥氯喹均相當于有效成分150 mg氯喹堿。本研究表明，其有效成分日劑量>300 mg的報告在心臟AEs中的構成比高于在其他非心臟AEs，提示日劑量較高可能是氯喹和羥氯喹導致心臟相關不良事件的危險因素(ROR=3.056)。此外，男性患者在心臟AEs中的構成比也高于其他非心臟AEs，因此，對于男性COVID-19患者，使用氯喹或羥氯喹進行治療時，應更加關注有無心臟不良反應出現。然而，目前尚無研究發現可預測氯喹和羥氯喹導致心臟毒性的相關因素[10,14,16]，通常認為長期暴露、大劑量和使用氯喹是可能的危險因素[14]。

3.4 COVID-19患者使用氯喹和羥氯喹的藥學監護建議 《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第7版)》[17]較前一版本相比，對于磷酸氯喹用于COVID-19患者的劑量進行了調整。對于正常體重成年人500 mg，2次/d口服，療程由10 d調整為7 d；對于體重<50 kg的成年人，第3～7天劑量減半。盡管Ursing等[18]研究發現，兒童大劑量(50、75 mg/kg)使用氯喹未出現嚴重心臟毒性事件，考慮到氯喹和羥氯喹短期、大劑量使用即有可能出現嚴重的心臟不良事件，且COVID-19患者常伴有心血管系統受累的臨床表現，可能掩蓋或加重氯喹和羥氯喹的心臟毒性[1,14]，臨床上應密切監護其使用過程的安全性。通過臨床監測和早期識別是發現氯喹與羥氯喹心臟毒性的有效方式[11]，我們建議COVID-19患者應用氯喹或羥氯喹時，應密切監測心電圖；當懷疑氯喹或羥氯喹導致心臟毒性時應及時停藥，以避免出現不可逆轉的心臟損傷[10,14]。由于氯喹和羥氯喹的代謝和消除過程依賴于肝臟和腎臟，半衰期長達20～60 d[11]，因此，對于肝、腎功能不全或低體重患者，應警惕藥物蓄積增加心臟毒性的風險，并進行必要的劑量調整。另外，筆者發現，氯喹和羥氯喹出現Q-T間期延長和尖端扭轉型室性心動過速的報告中，患者同時使用了多種與氯喹或羥氯喹存在相互作用并可能增加心電圖Q-T間期延長風險的藥物，其中包括諸多COVID-19患者可能使用的藥物，如胺碘酮等抗心律失常藥、氟喹諾酮類抗菌藥物、唑類抗真菌藥等[5]，醫生和藥師應加強關注氯喹和羥氯喹的藥物相互作用問題。

本研究中，通過FAERS數據庫的不良事件報告對氯喹和羥氯喹的心臟安全性進行評價和比較，報告中存在數據缺失、未使用PT詞進行報告等問題，且無法對氯喹和羥氯喹心臟相關不良事件的發生率進行比較。氯喹導致不良事件的報告例次數較少，仍需開展樣本量較大的前瞻性研究，進一步評價其安全性。

綜上所述，氯喹和羥氯喹心臟毒性表現多樣，心臟傳導阻滯、Q-T間期延長和心肌疾病是氯喹和羥氯喹嚴重且常見的不良反應，男性和日劑量較高是其出現心臟不良反應的危險因素，羥氯喹較氯喹心臟不良事件風險更低。氯喹和羥氯喹試用于COVID-19患者時應密切關注心臟安全性問題。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突