維生素D輔助鹽酸非索非那定片遞減療法對慢性蕁麻疹的 臨床觀察

熊堅癸，楊英杰，馮程程

（安徽皖北煤電集團總醫院皮膚性病科，宿州 234000）

慢性蕁麻疹疹（chronic urticaria，CU）為常見皮膚病，病因復雜，主要表現為無明顯刺激下出現的風團，可伴血管性水腫，持續時間可達6周，對患者生活質量造成較大影響［1］?？菇M胺藥物是治療CU的首選藥，但長期服藥易給患者帶來較大的身體與心理負擔。鹽酸非索非那定片為第2代抗組胺藥物，具有高選擇性，且研究發現［2］，與常規療法相比，鹽酸非索非那定片的遞減療法治療CU的有效性與安全性更高。有研究表明［3］，維生素D與各類皮膚病的發生均有密切關系，維生素D可調節表皮中角質形成細胞的增殖與分化，從而參與特應性皮炎、銀屑病等皮膚病。也有研究發現［4］，CU患者的血清25羥維生素D［25-hydroxyvitamin D，25（OH）D］明顯下降，說明CU的發生與維生素D水平的降低有一定關聯?；诖?，有專家認為，補充維生素D可使CU患者獲益，可作為該病治療的新思路。本研究以60例CU患者為例，探討維生素D輔助鹽酸非索非那定片遞減療法的治療效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料選取本院2018年5月～2020年5月收治的60例CU患者，入組后進行自體血清皮膚試驗（ASST），風團和直徑為陽性對照的1/3為（+），2/3判為（++），相同則判為（+++），無反應者為陰性。按隨機數表法分為觀察組和對照組，各30例。觀察組中男13例、女17例；年齡26～57歲，平均（39.12±6.85）歲；病程1～4年，平均（2.42±0.48）年；ASST陽性18例。對照組中男14例、女16例；年齡28～59歲，平均（38.69±7.42）歲；病程1～5年，平均（2.61±0.57）年；ASST陽性16例。兩組基線資料的差異無統計學意義（P＞0.05）。

納入標準：①符合《中國蕁麻疹診療指南》［5］中CU診斷標準。②居于本地，依從性好，可配合治療與隨訪。③年齡18～60歲。④對研究知情并簽署知情同意書。

排除標準：①近2周有外傷、手術史、用藥史者。②伴心、肝、腎等臟器疾病者。③孕婦或哺乳期女性。④伴腫瘤、精神障礙者。⑤伴血液、免疫系統疾病者。⑥有過敏史者。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組采用鹽酸非索非那定片遞減療法：口服，前4周劑量120 mg/d，評價蕁麻疹疾病活動程度（urticaria activity score，UAS）、皮膚病生活質量指數（dermatology life quality index，DLQI）和累計服藥量。4周內皮疹好轉（UAS =0），4周后劑量減至90 mg/d；若減量2周后癥狀有所反復（UAS ≥2），則恢復原劑量。若仍好轉，仍口服至第8周，直至劑量減至60 mg/d并維持。若4周內皮疹未完全好轉，考慮劑量增加。

1.2.2 觀察組在對照組基礎上聯合維生素D滴劑（廈門國藥控股星鯊制藥，國藥準字H35021450，規格：400 IU*24 s）：800 IU/次，3次/d。兩組均于治療12周后復診，進行UAS評分并監測不良反應。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效分別于治療前、治療12周后進行UAS評分，包括瘙癢程度、風團數目、風團大小，計算評分總和。評分標準：風團數目＜6個、直徑＜1.5 cm、輕度瘙癢不煩躁，均記1分；風團數目6～12個、直徑1.5～2.5 cm、中度瘙癢尚可忍受，均記2分；風團數目＞12個、直徑＞2.5 cm、瘙癢嚴重，均記3分。治療后，UAS評分較治療前下降幅度＞90%為痊愈；60%～90%為顯效，30%～59%為好轉，＜30%為無效?？傆行?痊愈率+顯效率。

1.3.2 癥狀改善情況記錄兩組患者治療前3 d內、治療12后3 d內的每日發作次數與每日發作時間。

1.3.3 實驗室檢測分別于治療前、治療后12周采集兩組患者外周血，離心（3000 r/min，10 min）后采用ELISA法測定血清白細胞介素2（interleukin-2，IL-2）、白細胞介素4（IL-4）、白細胞介素10（IL-10）水平；采用免疫比濁法測定凝血指標D二聚體（D-dimer，D-D）和纖維蛋白降解產物（Fibrin degradation products，FDP），采用超高效液相色譜-串聯質譜法檢測25（OH）D水平。

1.3.4 不良反應記錄兩組治療期間的不適主訴與體征，計算不良反應。

1.4 統計學方法采用SPSS 19.0進行統計學分析，計數資料用（例，%）表示，比較采取χ2檢驗或連續校正χ2檢驗；計量資料mean±SD表示，比較采取t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效觀察組總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組總有效率的比較（例，%）

2.2 癥狀改善情況治療后，兩組每日發作次數、每日發作時間均較治療前降低（P＜0.05）。觀察組治療后的每日發作次數、每日發作時間均低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組癥狀改善情況的比較

2.3 炎癥因子治療后，兩組血清IL-2高于治療前，血清IL-4、IL-10低于治療前（P＜0.05）。觀察組治療后的血清IL-2高于對照組，血清IL-4、IL-10低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組炎癥因子的比較（ng/L）

2.4 凝血指標與25（OH）D治療后，兩組血清D-D、FDP低于治療前，觀察組血清25（OH）D高于治療前（P＜0.05），對照組無變化（P＞0.05）。觀察組治療后的血清D-D、FDP低于對照組，血清25（OH）D高于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組凝血指標與25（OH）D的比較

2.5 不良反應觀察組治療期間出現1例輕微頭暈、1例疲倦，不良反應發生率6.67%（2/30）。對照組出現3例輕微頭暈、1例疲倦，不良反應發生率13.33%（4/30），差異無統計學意義（連續校正χ2=0.185，P=0.667）。

3 討論

CU的病程一般可持續3～5年，部分患者可持續20年。第2代抗組胺藥是目前治療CU的首選藥物，具有效果確切、副作用輕等優勢，其中遞減療法可在確保治療效果的同時最大限度的減少服藥量，受到臨床歡迎［6］。近年來，維生素D與各種皮膚病的關系引起關注，補充維生素D是否能使皮膚病患者獲益也成為當前研究熱點。

本研究觀察組在鹽酸非索非那定片遞減療法基礎上聯合維生素D滴劑，結果顯示，總有效率由67.67%提高至90.00%，同時患者治療后的每日發作次數、每日發作時間的下降幅度均較對照組更明顯，提示維生素D的使用效果顯著。維生素D為人體必需維生素，可在陽光照射下由機體自身合成，也可經腸道吸收。以往認為主要功能在于調節鈣和磷代謝，近年研究發現［7］，維生素D還可調控組織細胞、免疫系統，維生素D缺乏會增加免疫性疾病的發生風險，維生素D對免疫功能的調控作用受到關注。皮膚的免疫主要包括為固有免疫和適應性免疫，受表皮中角質形成細胞、巨噬細胞、T細胞調控。維生素D與其受體結合后幾乎可作用于所有的免疫細胞從而發揮效應，因此角質形成細胞、巨噬細胞、T細胞等也會受維生素D影響。角質形成細胞可經相關的羥化酶將維生素D直接轉換成25-（OH）D，增加細胞內鈣水平，從而調節角質形成細胞分化情況，最終調控皮膚病的發生與進展［8］。動物實驗發現［9］，維生素D缺乏的小鼠更易出現皮膚分化功能障礙，主要表現為透明角質顆粒的缺失。維生素D吸收入血后會在25-羥化酶作用下生成25（OH）D，是維生素D的主要活性形式，且半衰期可長達3周，因此本研究通過測定25（OH）D濃度來反映患者體內的維生素D水平。結果顯示，觀察組治療12周后的血清25-（OH）D明顯上調，高于同期對照組，可見補充維生素D可通過對免疫細胞的影響減輕皮膚功能障礙，提高CU的治療總有效率。

研究認為［10］，維生素D對皮膚病的治療作用可能與其對炎癥反應等的影響有關。本研究對炎癥因子IL-2、IL-4、IL-10進行了觀察，發現觀察組血清IL-2升高幅度與IL-4、IL-10下降幅度均更大。IL-2由Th1細胞分泌，介導細胞免疫；IL-4、IL-10由Th2細胞分泌，介導體液免疫。CU患者往往存在Th1細胞功能抑制、Th2細胞功能增強，使得Th1/Th2失衡從而誘發炎癥反應。觀察組服用維生素D后Th1細胞得到增強，Th2細胞功能受到抑制，有助于恢復Th1/Th2平衡，同時調節機體免疫，最終抑制炎癥反應，其所表現出來的抗炎作用與以往研究結論相符［11］。目前考慮，維生素D的抗炎作用實現途徑可能包括［12］：①刺激肥大細胞的維生素D受體表達，抑制肥大細胞活化，維持肥大細胞膜穩定性；②維生素D受體與絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1上游的維生素D反應元件結合，影響絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1的轉錄。田瓊的研究表明［13］，CU的發生與凝血異常也存在一定關系，本研究中，兩組患者血清D-D與FDP均異常升高，提示機體凝血和纖溶活性增強和纖溶亢進，與上述研究結論相符。治療后，觀察組D-D、FDP均較對照組下降更明顯，提示補充維生素D有利于改善CU患者的凝血異常，但具體機制尚不明確，有待后續深入探討。不良反應觀察結果顯示，兩組僅出現數例輕微頭暈與疲倦，癥狀自行緩解，提示兩種治療方案均有較高的安全性。

綜上所述，維生素D通過改善機體凝血功能及抗炎作用等途徑促進CU患者的恢復，輔助鹽酸非索非那定片遞減療法治療CU的療效確切，安全性高，值得推廣。