腸道菌群在多囊卵巢綜合征中的作用及中醫治療研究進展

夏璐 張真真 萬貴平

[摘要]多囊卵巢綜合征（PCOS）好發于育齡期婦女，以月經失調、不孕等為主要臨床表現，發病率逐年升高。目前西醫治療以降低雄激素、改善胰島素抵抗、促排卵為主，但有一定的局限性，包括療效欠佳、并發癥多等。多項研究發現，PCOS 發生發展與腸道菌群相關。腸道菌群被稱為“人類第二大基因組”“被遺忘的器官”，近年來成為感染性、免疫性以及代謝性疾病的研究熱點。本文主要從腸道菌群失調所致的高雄激素血癥、胰島素抵抗、慢性炎癥及代謝綜合征探討與 PCOS 發生和發展的相關性。中醫運用中藥復方、針灸等方式調和胃腸肝脾、平衡腸道菌群、維持腸道內環境穩態，為 PCOS 病因病機的認識及治療提供新的切入點。[關鍵詞]多囊卵巢綜合征;腸道菌群;相關性;中醫治療

[中圖分類號] R614.2;R-1? [文獻標識碼] A?? [文章編號]2095-0616（2021）24-0077-04

Role of intestinal flora in polycystic ovary syndrome and the research progress of TCM treatment

XIA? Lu1，2????? ZHANG? Zhenzhen1，2????? WAN? Guiping1，2

1. Department of Obstetrics and Gynecology， Affiliated Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine of Nanjing University of Chinese Medicine， Jiangsu， Nanjing 210028， China;2. Jiangsu Province Academy of Traditional Chinese Medicine， Jiangsu， Nanjing 210028， China

[Abstract] Polycystic ovary syndrome （PCOS） occurs frequently in women of childbearing age， with menstrual disorder and infertility as the main clinical manifestations， and the incidence is increasing year by year. At present， western medicine mainly reduces androgen， improves insulin resistance and promotes ovulation， but it has some limitations， including poor curative effect and many complications. Many studies have found that the occurrence and development of PCOS is related to intestinal flora. Intestinal flora is called "the second largest human genome" and "forgotten organ"， and it has become the research focus of infectious， immune and metabolic diseases in recent years. This article mainly discusses the correlation between hyperandrogenism， insulin resistance， chronic inflammation and metabolic syndrome caused by intestinal flora imbalance and the occurrence and development of PCOS. The use of traditional Chinese medicine （TCM） compound prescription， acupuncture and other methods to regulate the stomach， intestine， liver and spleen， balance the intestinal flora， maintain the homeostasis of the intestinal environment， and provide a new breakthrough point for the understanding and treatment of the etiology and pathogenesis of PCOS.

[Key words] Polycystic ovary syndrome; Intestinal flora; Correlation; TCM treatment

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）以月經稀發、高雄激素血癥、糖脂代謝紊亂等為主要特征，是一種常見的生殖內分泌代謝性疾病[1]，全球發病率為6%～10%[2]。PCOS 的病因和發病機制尚不明確，目前認為與下丘腦-垂體-卵巢軸失調、腎上腺分泌功能異常、遺傳和環境[3]等因素密切相關。Tremellen等[4]提出腸道菌群失調并發的腸屏障功能障礙和內毒素血癥可以驅動高雄激素血癥、慢性炎癥及胰島素抵抗的假說。由于腸道菌群數量龐大，生理作用廣泛，近年來對其相關領域的研究越發受到重視。腸道菌群數量及結構的改變與人體內分泌及代謝水平密切相關。因此，基于腸道菌群新角度認識 PCOS 的發生發展的可能性，并對中醫藥治療腸道菌群失調的方法進行綜述，為 PCOS 的輔助治療提供參考。

1腸道菌群概述

在正常人體腸道內定植著數量龐大、種類豐富的微生物，其中以細菌為主的，統稱為腸道菌群。其數量高達10×1014，種類>1000種，是人體細胞總和的10倍，廣泛參與多種生理活動[5]。人類絕大多數腸道菌群由桿菌和厚壁菌兩個門構成，其次較常見的包括梭桿菌門、變形菌門、放線菌門等[6]。根據與宿主的利害關系可分為益生菌、中間菌、有害菌。根據菌群比例失調的嚴重程度可分為3度，I 度：無或輕微臨床癥狀，僅細菌定量改變，主要特征為暫時性和可逆性;Ⅱ度：相關臨床癥狀明顯，去除病因后菌群失調的狀態不可逆;Ⅲ度：過度繁殖的過路菌替代正常腸道菌群引起感染癥狀，又稱為菌群交替癥。藥物、年齡、飲食結構、腸動力異常、免疫功能障礙等因素是引起腸道菌群失調的重要原因。腹痛、腹瀉（水樣便或黏液膿血便）、腸鳴為菌群失調的主要臨床表現，有時可伴有發熱、消化道不適、水電解質紊亂、低蛋白血癥等，甚者可能出現休克癥狀。

2腸道菌群失調與多囊的相關性機制

2.1腸道菌群與高雄激素血癥

儲維薇等[7]予以雌性大鼠每日皮下注射脫氫表雄酮（dehydroepiandrosterone， DHEA）建立 PCOS 大鼠模型，連續注射28 d，同時設對照組，注射等量磷酸緩沖鹽溶液。造膜完成后，采用 Illumina 高通量測序技術檢測兩組大鼠腸道菌群的變化，結果表明 PCOS 大鼠模型的腸道菌群顯著變化。同時有研究發現病理性高雄激素水平也可影響其腸道菌群[8]。對雌性新生鼠一次性注射大劑量睪酮可引起持續的腸道菌群譜改變，表現為微生物多樣性下降，厚壁菌門（firmicutes）與擬桿菌門（bacteroidetes）比值升高，并伴有體重增加及胰島素抵抗。

2.2腸道菌群與胰島素抵抗

胰島素抵抗（insulin resistant， IR）是 PCOS 發生和發展的主要病理變化之一。B?ckhed等[9]首次證明腸道菌群與胰島素抵抗有關，其機制可能為影響能量代謝、發生炎癥反應及免疫反應等。腸道微生物通過促進三酰甘油的合成和抑制脂肪酸的氧化來促進能量吸收，這可能會影響人體的能量平衡，導致 IR。Ndeh等[10]發現腸道菌群能酵解碳水化合物生成短鏈脂肪酸（short chain fatty acids， SCFAs），能夠參與宿主能量代謝。SCFAs 可通過激活5'AMP 活化蛋白激酶（AMPK）增加人體脂肪酸氧化和能量消耗，減輕體重，并證明高脂飲食喂養的小鼠 IR 和糖耐量的改善與腸道菌群的穩態密切相關[11]。肥胖女性體內酪酪肽（PPY）和胰高血糖素樣肽1（GLP-1）分泌增多， PPY 能增加腸道轉運率，減少食物中熱量的吸收， GLP-1由 SCFAS 與 G 蛋白耦連受體（GPR）43結合產生[12]，能增加胰島素分泌，降低餐后血糖，增加飽食感，延緩胃排空[13]。

2.3腸道菌群與代謝綜合征

代謝綜合征[14]（metabolic syndrome， Mets）是指肥胖、糖尿病、高血壓、高血脂等常見的代謝性疾病同時出現于一個個體中，腸道菌群失調是代謝綜合征的潛在致病因素。腸道微生物及其代謝產物通過影響宿主的能量吸收、代謝平衡調節等方面在 Mets 的發生發展中起關鍵作用，其結構的改變可引起內環境失衡從而誘發 Mets 等多種疾病。一方面，高脂飲食能引起小鼠腸道變形桿菌門、后壁桿菌門的比例顯著增加，擬桿菌門顯著減少，增加2型糖尿病和肥胖的發病風險;另一方面，動物糞菌移植實驗也證明了通過改善菌群的種類和豐度，對一些代謝性疾病具有良好的療效[15]。

2.4腸道菌群與慢性炎癥

Cani等[16]首次提出由腸道菌群產生的“內毒素血癥”可能是啟動炎癥活動重要因素。研究表明，不合理的飲食結構（如高糖、高脂、低膳食纖維）可以造成菌群失調，導致腸道黏膜屏障破壞。而革蘭陰性菌增殖，細胞壁組分脂多糖分泌增加，并以脂蛋白的形式入血，通過結合固有免疫細胞表面的 TLR4受體[17]，進一步激活 NF-κB 等信號通路，分泌一系列的促炎因子，誘導炎癥發生[18]。

3基于調節腸道菌群的中醫治療

古代醫家文獻無多囊卵巢綜合征這一病名的記載，根據其臨床表現將其歸屬于“月經稀發”“閉經”“不孕”等范疇。中醫認為益氣健脾、燥濕化痰、疏肝和胃、補腎化瘀等治則可以改善腸道菌群結構，修復腸道黏膜，增強抵御屏障。

3.1中醫治療原則及復方

張景岳注：“脾屬土，土為萬物之本，故運水谷、化津液以灌溉于四臟也?！逼槿梭w氣機升降的樞紐，居中央以灌四旁，全身臟器發揮正常功能都離不開脾的充養。腸道菌群失調表現的腹痛、腹瀉、腸鳴、惡心、嘔吐等胃腸道癥狀與中醫脾胃失和的病機不謀而合，應益氣健脾、調和胃腸。脾為氣血生化之源，亦是生痰之源。中醫認為“胖人體質多痰濕”“百病皆由痰作祟”。朱丹溪在《丹溪心法》中提到：“若是肥盛婦人，稟受甚厚，恣于酒食，則經水不調，不能成胎”?！败|脂滿經閉”均表明脾濕痰聚所出現的月經不調、閉經、不孕是多囊的典型表現，應化痰祛濕、扶助正氣。此外肝主疏泄，喜條達而惡抑郁。若肝氣郁結，疏泄失司，致津液代謝失布，痰濕產生，理應佐以疏肝解郁、調和肝脾。腎藏精主生殖，是先天之本，元氣之根。當腎精天癸沖任胞宮軸的源頭腎精充足時，胞宮才能定期藏泄。若腎精虧虛，則血?？仗?，表現為月經稀發或周期延長甚至閉經;若腎氣不足，推動無力，血液淤積體內，瘀阻胞宮致不孕或閉經，宜滋腎補腎、活血化瘀。

3.1.1益氣健脾、調和胃腸李順景等[19]等研究發現，加味桃紅四君子湯能明顯改善青春期 PCOS 患者的月經狀況、性激素水平及減小卵巢體積。闕麗梅[20]指出益氣健脾、滲濕止瀉的參苓白術散加味可通過改善脾胃的運化功能而增強機體對營養的吸收并提高機體免疫力。通過促進腸道蠕動，以減少內毒素的吸收，從而調節腸道菌群，抑制腸黏膜損傷，調節紊亂的免疫功能。黃文武等[21]發現脾虛型大鼠模型腸道菌群微生態平衡遭到破壞，腸道益生菌數量和菌群種類減少。運用四君子湯及其單味中藥水煎液灌胃干預后，糞便中總 SCFAs、乙酸、丙酸、丁酸顯著增加，腸道菌群結構得到改善。

3.1.2化痰祛濕、扶助正氣徐世倩[22]將90例痰濕型 PCOS 患者按隨機對照原則分為中藥組、西藥組和中醫藥組，每組各30例。中藥組予以蒼附導痰丸、西藥組予以達英-35、中西藥組予以達英-35聯合蒼附導痰丸，治療三個月后觀察其中醫證候療效、治療前后腰臀比、BMI、女性激素六項。結果顯示，中西藥組的總有效率最高，且痰濕型 PCOS 患者治療后腸道菌群在微生物種類和不同微生物的豐度比治療前有明顯改善且差異顯著，主要影響腸道微生物中革蘭陰性菌、潛在致病菌的菌群代謝及豐度。陳亞昕等[23]選擇 SPF 級 SD 大鼠，建立2型糖尿病模型。隨后將模型組分為模型對照、黃連溫膽湯組和二甲雙胍組，分別給予等體積的生理鹽水和相應藥物治療，并設立空白對照組。用藥四周后取材檢測，結果顯示具有清熱化痰功效的黃連溫膽湯能顯著降低模型鼠空腹血糖值，顯著升高血清中 INS 含量。在菌群方面，Firmicutes、G+菌梭菌綱（Clostridia）及芽孢桿菌綱（Bacilli）升高， G-菌擬桿菌綱（Bacteroidia）、Bacteroidetes、Bacteroidetes/ Firmicutes 比值明顯下降。提示黃連溫膽湯通過調控腸道菌群、從而提高胰島素含量、降低血糖，防治2型糖尿病。

3.1.3疏肝解郁、調和肝脾張星星等[24]報道健脾疏肝方聯合針灸能顯著緩解腹瀉型腸易激綜合征（IBS-D）患者的腸道癥狀，升高患者雙歧桿菌、乳酸桿菌數量，下調腸桿菌數量，提升腸道定植抗力。上方隨癥加減化裁，能明顯改善患者胃腸道癥狀，調節腸道菌群結構。彭龍等[25]通過高鹽高脂高飲食誘導建立 Mets 大鼠模型，采用16S rDNA 高通量測序技術對大鼠糞便菌群進行分析。結果顯示與模型對照組相比，以疏肝健脾為主的自擬柴芪湯能提高腸道菌群物種豐度，促進腸道菌群促成結構的恢復。??? 3.1.4滋腎補腎、活血化瘀潘文等[26]運用補腎化瘀湯加減治療36例 PCOS 伴 IR 的患者三個月，觀察其內分泌性激素指標、BMI、血糖、胰島素水平。治療后患者 LH、BMI 明顯降低， FSH、E2、PRL、T 均有所下降，差異有統計學意義。李吉武等[27]用溫陽益氣活血方加減治療糖尿病腹瀉患者，結果顯示中藥組能明顯升高患者腸道中雙歧桿菌、擬桿菌數量，降低腸桿菌、腸球菌、酵母菌數量，且明顯優于對照組。益腎溫陽化瘀法可以調節腸道微生態，提高機體防御機制，機體免疫力。

4針灸治療

針灸可調節腦-腸軸，以調節腸道菌群比例，增加有益菌群的數量，改善腸道菌群的多樣性[28]。臨床選取治療 PCOS 的高頻穴位主要有中極、氣海、三陰交[29]等，對遠期并發癥的防治具有一定的臨床意義。彭艷等[30]報道通過針刺不同穴位可以改變腸道菌群分布，提高機體益生菌含量，維持人體內外環境的平衡，從而降低 PCOS 發病的概率。

5小結與展望

中醫藥通過調節腸道菌群，改善機體高雄激素血癥、胰島素抵抗、Mets、慢性炎癥等狀態[31]。PCOS 的發病主要與肝、脾、腎三臟密切相關，腎虛癸水不足、脾虛氣血乏源、肝郁氣機阻遏為致病之根本[32-33]。中醫藥調節菌群失調有良好的中醫理論基礎，且具有副作用小、復發率低、經濟、便捷等優勢[34-35]。未來可以從 PCOS 患者腸道菌群不同結構對應的不同中醫證型入手，找到中西醫的“契合點”，以健脾益氣、化痰祛濕、調肝補腎、活血化瘀等治則出發，佐以針灸治療，針藥結合，從而為中醫藥防治PCOS提供參考和依據。

[參考文獻]

[1]Iervolino M，Lepore E，Forte G，et al.Natural Molecules in the Management of Polycystic Ovary Syndrome （PCOS）： An Analytical Review[J].Nutrients，2021，13（5）：1677.

[2]Ajmal N，Khan SZ，Shaikh R.Polycystic ovary syndrome （PCOS） and genetic predisposition： A review article[J].Eur J ObstetGynecolReprod Biol X，2019，3：100060.

[3]冷芹，魏兆蓮.多囊卵巢綜合征病因、發病機制及治療的最新研究進展[J].國際生殖健康/計劃生育雜志，2018，37（1）：57-61，75.

[4]Tremellen K，Pearce K.Dysbiosis of Gut Microbiota （DOGMA）--a novel theory for the development of Polycystic Ovarian Syndrome[J].Med Hypotheses，2012，79（1）：104-112.

[5]Barko PC，McMichael MA，Swanson KS，et al.The Gastrointestinal Microbiome： A Review[J].J Vet InternMed，2018，32（1）：9-25.

[6]Sebastián Domingo JJ，Sánchez SánchezC.From the intestinal flora to the microbiome[J].Rev EspEnferm Dig，2018，110（1）：51-56.

[7]儲維薇，徐潔穎，李尚，等.脫氫表雄酮誘導的多囊卵巢綜合征模型大鼠的腸道菌群研究[J].上海交通大學學報（醫學版），2019，39（9）：975，976-983.

[8]韓啟新，徐潔穎，儲維薇，等.雄激素與腸道菌群在多囊卵巢綜合征中作用機制的研究進展[J].生理科學進展，2020，51（1）：77-81.

[9]B?ckhed F，Ding H，Wang T，et al.The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage[J].Proc Natl Acad Sci U S A，2004，101（44）：15718-15723.

[10]Ndeh D，Gilbert HJ.Biochemistry of complex glycan depolymerisation by the human gut microbiota[J].FEMS Microbiol Rev，2018，42（2）：146-164.

[11]Saad MJ，Santos A，Prada PO.Linking Gut Microbiota and Inflammation to Obesity and Insulin Resistance[J]. Physiology（Bethesda），2016，31（4）：283-293.

[12]Ren M，Zhang H，Qi J，et al .An Almond-Based Low Carbohydrate Diet Improves Depression and Glycometabolism in Patients with Type 2 Diabetes through Modulating Gut Microbiota and GLP-1： A Randomized Controlled Trial[J].Nutrients，2020，12（10）：3036.

[13]Drucker DJ.Mechanisms of Action and Therapeutic Application of Glucagon-like Peptide-1[J].Cell Metab，2018，27（4）：740-756.

[14]SaklayenMG.The Global Epidemic of the Metabolic Syndrome[J].CurrHypertens Rep，2018，20（2）：12.

[15]Velasquez MT.Altered Gut Microbiota： A Link Between Diet and the Metabolic Syndrome[J].MetabSyndrRelatDisord，2018，16（7）：321-328.

[16]Cani PD，Amar J，Iglesias MA，et al .Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance[J]. Diabetes，2007，56（7）：1761-1772.

[17]Yousefi B，Eslami M，Ghasemian A，et al.Probiotics importance and their immunomodulatory properties[J]. J Cell Physiol，2019，234（6）：8008-8018.

[18]Kim YA，Keogh JB，Clifton PM.Probiotics， prebiotics， synbiotics and insulin sensitivity[J].Nutr Res Rev，2018，31（1）：35-51.

[19]李順景，軒志君，高亮，等.加味桃紅四君子湯治療青春期多囊卵巢綜合征臨床研究[J].中醫學報，2016，31（7）：1033-1035.

[20]闕麗梅.參苓白術散加味保護腸粘膜屏障的臨床研究[D].廣州：廣州中醫藥大學，2009：20-24.

[21]黃文武，彭穎，王夢月，等.四君子湯及其單味藥水煎液對脾虛大鼠腸道菌群的調節作用[J].中國實驗方劑學雜志，2019，25（11）：8-15.

[22]徐世倩.研究蒼附導痰丸對痰濕型 PCOS 的臨床療效及對其腸道菌群的影響[D].蘭州：甘肅中醫藥大學，2020：33-36.

[23]陳亞昕，萬紅嬌，朱金華，等.黃連溫膽湯對2型糖尿病模型鼠空腹血糖、INS 及腸道菌群變化的影響[J].中藥藥理與臨床，2019，35（3）：2-7.

[24]張星星，吳堅，裴麗霞，等.健脾疏肝法對腹瀉型腸易激綜合征患者療效觀察及對腸道菌群的影響[J].中國實驗方劑學雜志，2019，25（13）：79-86.

[25]彭龍，張立平.16S rRNA 高通量測序研究柴芪湯對代謝綜合征大鼠腸道菌群的影響[J].世界中醫藥，2021，16（5）：758-764.

[26]潘文，王曉萍，王貴霞.補腎化瘀方對多囊卵巢綜合征伴胰島素抵抗患者內分泌環境的影響[J].中國實驗方劑學雜志，2013，19（14）：295-297.

[27]李吉武，唐愛華，鄭超偉，等.溫陽益氣活血方治療糖尿病腹瀉的臨床療效及其對腸道菌群的影響[J].新中醫，2014，46（11）：97-99.

[28]吳小麗，黃光瑞，李曉璐，等.針灸調節腸道菌群研究進展[J].上海中醫藥大學學報，2021，35（2）：103-108.

[29]王薇，付先蕓，肖雅雯，等.針刺聯合微刺激促排卵治療多囊卵巢綜合征的選穴規律分析[J].重慶醫學，2018，47（18）：2440-2443，2448.

[30]彭艷，張營營，王順，等.基于腸道菌群探討針刺治療多囊卵巢綜合征[J].針灸臨床雜志，2019，35（3）：1-5.

[31]孫瑞蓮，趙敏.腸道菌群與多囊卵巢綜合征關系的研究進展[J].寧夏醫科大學學報，2021，43（4）：429-432.

[32]張營營，尹艷，馮鐵為，等.基于中醫“治未病”理論探討多囊卵巢綜合征的防治[J].西部中醫藥，2020，33（10）：83-86.

[33]何婉婷，高修安，梁丹.化痰調經湯聯合西藥治療在多囊卵巢綜合征腎虛痰濕證患者中的應用效果[J].中國當代醫藥，2020，27（15）：176-178，182.

[34]劉兆紅.中醫藥治療多囊卵巢綜合征的研究進展[J].內蒙古中醫藥，2020，39（7）：160-161.

[35]劉亞珠，宋粉莉，李京濤，等.中醫藥對非酒精性脂肪性肝病患者腸道菌群的調節作用[J].西部中醫藥，2020，33（11）：137-140.

（收稿日期：2021-07-09）