半夏瀉心湯治療功能性消化不良的網絡藥理學研究

周嘉培 王小平 曹志群 王永森

摘要 目的：借助網絡藥理學平臺，研究半夏瀉心湯治療功能性消化不良（FD）的作用靶點及作用機制。方法：基于中藥系統藥理學數據庫與分析平臺（TCMSP）篩選半夏瀉心湯的有效成分及作用靶點。通過GeneCards數據庫提取FD相關基因。運用Cytoscape軟件構建“活性成分-靶點-疾病”網絡圖，上傳關鍵靶點至STRING平臺建立蛋白質-蛋白質相互作用網絡，最后利用ClueGO插件進行京都基因與基因組百科全書（KEGG）通路富集分析。結果：半夏瀉心湯有效活性成分共211種;關鍵靶點共70個，包括ALB、CASP3、VEGFA等;KEGG通路富集得到相關作用通路15類，主要涉及TNF信號通路、核因子κB信號通路、5-羥色胺（5-HT）信號通路、PI3K-AKT信號通路等。結論：調節炎癥、胃動力、胃腸高敏性以及雌激素含量等途徑是半夏瀉心湯治療FD的潛在作用機制，本研究為FD治療方案的進一步改進提供了客觀的參考方向。

關鍵詞 半夏瀉心湯;功能性消化不良;作用機制;網絡藥理學;炎癥;胃動力;內臟高敏性;雌激素水平

Internet Pharmacology Study of Banxia Xiexin Decoction in the Treatment of Functional Dyspepsia

ZHOU Jiapei1，WANG Xiaoping1，CAO Zhiqun2，WANG Yongsen2

（1 School of Traditional Chinese Medicine，Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Ji′nan 250355，China; 2 Digestive Endoscopy Clinic Department，Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Ji′nan 250014，China）

Abstract Objective：To study the related target and mechanism of Banxia Xiexin Decoction in the treatment of functional dyspepsia by using network pharmacology.Methods：The active ingredients and targets of Banxia Xiexin Decoction were screened by TCMSP.Functional Dyspepsia related genes were extracted from the Genecards database.The network map of “active ingredient-target-disease” was constructed by Cytoscape software.The key targets were uploaded to the STRING platform to establish the protein interaction network.Finally，the ClueGO plug-in was used to analyze the enrichment of the KEGG pathway.Results：There were 211 active ingredients in Banxia Xiexin Decoction; a total of 70 key targets，including ALB，CASP3，VEGFA，EGFE，IL6 and MAPK8.The enrichment of KEGG pathway resulted in 15 types of related pathways，mainly including TNF signaling pathway，NF-kappa B signaling pathway，5-HT signaling pathway and p13k-art signaling pathway.Conclusion：Regulating inflammation，gastric motility，gastrointestinal hypersensitivity，estrogen content and other approaches are the potential mechanisms of Banxia Xiexin Decoction in the treatment of FD.This study provides an objective reference direction for the further improvements of FD treatment.

Keywords Banxia Xiexin Decoction; Function Dyspepsia; Action mechanism; Network pharmacology; Inflammation; Gastric motility; Visceral hypersensitivity; Estrogen level

中圖分類號：R285文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.17.010

功能性消化不良（Functional Dyspepsia，FD）為一組非器質性、系統性、代謝性疾病的功能性癥候群，以上腹部疼痛或燒灼感、餐后飽脹不適以及早飽為主癥，還可伴有食欲不振、噯氣、惡心或嘔吐等兼夾癥狀[1]，臨床發病率高，普通人群發病率可達20%～40%，且有逐年上升的趨勢[2]。FD的現代醫學機制尚未明確，目前認為其發病主要與胃腸道運動功能障礙、內臟高敏性、胃酸刺激、幽門螺桿菌（Helicobacter Pylori，HP）感染以及精神心理因素等因素相關[3]。單純服用西藥治療效果有限，復發率高，對患者生命質量亦有較大影響。近年來逐漸重視從中醫藥角度對FD進行治療，臨床療效顯著。

中醫學中，歷代醫家對FD的認識與闡述散在于“胃痞”“胃脘痛”等的相關論述中，以“脾虛氣滯、胃失和降”為核心病機[4]，恰與半夏瀉心湯辛開苦降之作用機制相吻合[5]。半夏瀉心湯出自《傷寒雜病論》，具有辛開苦降、寒熱平調之性，亦有燥濕健脾、和胃散結之功，用于診療該病的歷史悠久且療效確切[6-8]。藥理學研究表明，半夏瀉心湯可通過調節胃腸運動、調控胃腸激素、抑制HP活性、降低內臟敏感性、影響Cajal間質細胞超微結構、調節免疫功能等機制以改善FD患者的臨床癥狀[9-14]。然而半夏瀉心湯組成復雜，目前對于其治療FD的作用靶點及通路研究尚未十分明晰，故本研究借助網絡藥理學技術，對半夏瀉心湯治療FD的作用靶點進行預測，從成分、靶點、作用通路等多層次對其相關作用機制展開分析，以期為半夏瀉心湯治療FD的臨床研究與治療提供一定的理論依據。

1 資料與方法

1.1 半夏瀉心湯活性成分篩選及作用靶點挖掘

中藥系統藥理學數據庫與分析平臺（Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform，TCMSP）為挖掘藥物成分、靶標、相關疾病及相互作用網絡的數據信息聚合平臺[15]。通過該數據庫檢索半夏瀉心湯的7種組成藥物（半夏、黃連、黃芩、干姜、甘草、人參、大棗），并根據口服生物利用度（Oral Bioavailability，OB）≥30%和類藥性（Drug Likeness，DL）≥0.18的標準，進一步提取藥物的活性成分;同時利用TCMSP處理、篩選并刪除重復值，挖掘此7種藥物的作用靶點。

1.2 FD相關疾病基因的獲取

GeneCardss是人類基因綱要，使研究人員能夠有效地搜尋和關聯人類基因、疾病、變異、蛋白質、細胞和生物途徑[16]。運用其檢索“Functional Dyspepsia”（功能性消化不良），獲取疾病的相關基因，并進行疾病基因的相關分析。

1.3 半夏瀉心湯作用靶基因的提取

UniProt整合Swiss-Prot、TrEMBL、PIR-PSD三大數據庫而成，為包含通用蛋白序列及其詳細注釋的大型蛋白資源數據庫[17]。檢索該數據庫中半夏瀉心湯組成藥物的作用靶蛋白，得到其相應的作用靶基因Gene Symbol。

1.4 藥物、疾病的基因匹配及網絡關系的建立

將半夏瀉心湯的藥物靶基因Gene Symbol與FD相關疾病基因Gene Symbol對比匹配，獲取半夏瀉心湯對于FD的治療作用靶點，并將TCMSP提取的藥物活性成分及其治療FD的作用基因靶點運用Cytoscape 3.7.2軟件進行處理，構建活性成分-靶點-疾病網絡。

1.5 蛋白質-蛋白質相互作用網絡構建

蛋白質-蛋白質相互作用網絡建立采用STRING（Version 11.0，https：//string-db.org）在線平臺，將半夏瀉心湯治療FD的作用靶點上傳，物種設置為“Homo Sapiens”（人類）進行檢索，構建蛋白質-蛋白質相互作用網絡，排除離散點，分析并得到前30位具有關鍵作用的靶點。

1.6 半夏瀉心湯治療FD靶蛋白的基因本體功能注釋及京都基因與基因組百科全書通路富集分析

基因本體（Gene Ontology，GO）數據庫為適用于各種物種的、對基因和蛋白功能進行限定和描述的數據庫，利用R語言的org.Hs.eg.db包將基因symbol轉化為Entrez ID，并利用clusterProfiler包對關鍵作用靶點進行GO功能富集分析。京都基因與基因組百科全書（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）是整合了基因組、化學和系統功能信息的綜合數據庫，對關鍵作用靶點運用Cytoscape插件ClueGo進行KEGG通路富集分析。

2 結果

2.1 半夏瀉心湯“有效成分-靶基因”網絡構建

運用TCMSP檢索半夏瀉心湯藥物組成，篩選得到半夏瀉心湯組成藥物的有效活性成分共211種，其中半夏13種、黃連14種、黃芩36種、干姜5種、甘草92種、人參22種、大棗29種。同時利用TCMSP及UniProt數據庫得到其相應的靶基因Gene Symbol共129個。

借助GeneCards檢索得到FD的相關疾病基因，將半夏瀉心湯活性成分靶基因Gene Symbol與FD疾病基因取交集，得到半夏瀉心湯治療FD的作用靶基因70個。

利用Cytoscape 3.7.2軟件處理上述數據，構建疾病藥物相互作用的“FD-活性成分-交集靶點”可視化網絡圖。紅色節點表示半夏瀉心湯藥物活性成分，紫色節點代表藥物作用于FD的蛋白靶點;連線表示藥物活性成分靶基因與疾病靶點的相互作用關系。標注半夏瀉心湯的主要有效成分包括：槲皮素、山柰酚、β-谷甾醇、黃芩苷等，共同作用靶點包括雌激素受體、過氧化物酶體增殖物激活受體、糖原合成酶激酶、檢查點激酶1等。見圖1。

2.2 蛋白質-蛋白質相互作用網絡圖

運用STRING 11.0在線數據庫進行分析，得到蛋白質-蛋白質相互作用網絡關系圖，節點共70個，為半夏瀉心湯治療FD的作用靶蛋白，其中具有相互作用關系的蛋白質共69個，有1個離散點。以Degree（度值）來表征靶點在網絡中的重要性，Degree值實際為與該點相連接的邊的數量，邊越多說明它與網絡中

其他靶點的相互作用關系越復雜。根據Degree值篩選出排名前30的治療關鍵靶點，包括白蛋白（ALB）、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3（CASP3）、血管內皮生長因子（VEGFA）、白細胞介素-6（IL-6）、絲裂原激活蛋白激酶8（MAPK8）等。見圖2～3。

2.3 關鍵靶點的GO功能注釋

用R語言對半夏瀉心湯治療FD的70個作用靶點進行GO功能注釋，結果主要涉及異源二聚體蛋白活性、核受體活動、泛素樣蛋白連接酶結合、DNA結合轉錄激活劑活性、DNA聚合酶Ⅱ特異性、銨離子結合、類固醇激素受體活性等功能活動。見圖4。

2.3 關鍵靶點的KEGG通路分析

70個作用靶點涉及的信號通路可以分為15類，包括腫瘤壞死因子（TNF）信號通路、雌激素信號通路、p53信號通路、PI3K-AKT信號通路等。繪制各類通路間相互作用與聯系的復雜的網絡關系圖。見圖5～6。

3 討論

FD屬中醫“痞滿”“胃脘痛”的范疇，其病位在胃，與肝、脾亦密切相關，病理性質總屬虛實夾雜、寒熱錯雜，以脾虛為本，氣滯、食積、痰濕等邪實為標[1]。脾胃升降平衡、燥濕相濟則中焦安和;脾胃不和，脾清不升、胃難降濁，抑或肝失疏泄則中焦氣機失和壅滯，發為痞滿，甚者氣機不通，而為胃痛之證[18]?？偠灾?，中焦氣機失和為基本病機。而調中焦之法，莫貴于“和”，即吳鞠通所言“治中焦如衡”，衡以寒熱、升降、燥濕、虛實[18]，而衡此四者之方，當首選辛開苦降、寒熱平調、燥濕和胃、補虛瀉實之半夏瀉心湯。

半夏瀉心湯出自張仲景《傷寒雜病論》，原文見于《傷寒論·辨太陽病脈證并治》：“傷寒五六日，嘔而發熱者，柴胡湯證具……但滿而不痛者，此為痞，柴胡不中與之，宜半夏瀉心湯?！薄督饏T要略·嘔吐噦下利病脈證病治》：“嘔而腸鳴，心下痞者，半夏瀉心湯主之?！睘橹涡南缕χ鞣?。方由半夏、黃連、黃芩、干姜、甘草、人參、大棗7味而成，其中半夏為君，溫以散痰結之邪、化以運脾而燥濕、下氣以復胃降之職;干姜辛以暢氣，溫以助半夏燥濕健脾之力;黃連、黃芩苦寒沉降，寒以清中焦之熱，苦以降上炎之火;人參、大棗、甘草健脾益氣以扶正虛，甘草亦有調和之功[19]。諸藥相伍，燥濕健脾益氣，和胃降氣散結，正合FD脾虛氣滯、胃失和降、寒熱錯雜、中焦失暢之病機?，F代藥理學研究亦表明：半夏、干姜、黃連、黃芩、人參具有保護胃黏膜、抗炎、抗菌、保肝利膽等功效[20-24]。但對于整方的作用靶點及機制仍尚未明晰。

本研究發現半夏瀉心湯中槲皮素、山柰酚、黃芩苷等主要成分，ALB（首位作用靶點）、IL6、MAPK8等主要作用靶點，TNF（首位信號通路）、核因子κB、PI3K-AKT等重要信號通路均與炎癥反應有關。故而推測半夏瀉心湯對FD的治療作用主要通過抑制腸道炎癥反應完成。目前，十二指腸低度炎癥已被證實為FD發病的重要病理學機制[25]。十二指腸黏膜低度炎癥可引起十二指腸的敏感性增高，使FD患者的十二指腸更易受到刺激[26]。而十二指腸被刺激后可引發胃動力障礙以及內臟高敏性[27]。胃動力異常包括胃排空延遲以及胃舒張功能受損，胃排空延遲則食物存積而出現胃脹、堵悶等，胃容受性舒張受損則食物納入后胃順應性下降而引起FD早飽癥狀。內臟高敏性則與FD餐后腹痛、噯氣、惡心有關[28]，但具體機制尚不清。

本研究得到的作用靶點及通路中，ALB在近年來的研究中多被認為是一種炎癥標志物，并非營養標志物，除營養功能外，在清除自由基、抗凝、改變毛細血管通透性方面亦發揮著重要作用[29]。IL6為細胞免疫因子，與多種慢性炎癥的發病相關，其過度表達可使內環境紊亂、腸上皮通透性增加、中性粒細胞游出聚集而引發局部炎癥[30]。腫瘤壞死因子（TNF）為炎癥介質，分為TNF-α、TNF-β 2種亞型，參與炎癥反應的發生。TNF-α不僅與腫瘤細胞的殺傷有關，還可誘導核因子κB信號通路的活化[31]。核因子κB為核蛋白因子，對于機體炎癥與細胞凋亡具有重要作用[32]，研究發現，通過抑制TLR9/NF-κB/iNOS信號通路，可緩解十二指腸的炎癥狀態，改善FD癥狀[33]。細胞內核因子κB活化可誘導炎癥介質（如TNF-α、IL-6等）的釋放，顯著增加TNF-α、IL-6等炎癥介質的表達。而TNF-α、IL-6等炎癥介質又可正反饋于核因子κB信號通路，誘導其活化，同時亦可激活MAPK、p13k-AKT等通路，使炎癥作用進一步擴大[34]。半夏瀉心湯中主要成分槲皮素、山柰酚、黃芩苷即是通過抑制上述通路以及炎癥介質的表達以抗炎，進而達到治療FD的目的[35-37]。

除炎癥反應外，半夏瀉心湯亦可直接調節胃動力以及內臟高敏性。胃收容性舒張功能由一氧化氮介導的迷走神經反射調節，一氧化氮可舒展胃腸道平滑肌，使近端胃舒張而增加胃底容量[38]。TNF-α可影響迷走神經反射，造成胃容受性舒張功能受損，而產生FD早飽癥狀[39-40]。核因子κB轉移至細胞核中可使促凋亡因子發生轉錄[41]，導致胃腸道Cajal間質細胞（ICC）大量凋亡的發生，ICC為參與神經傳導的胃腸動力起搏細胞，調節胃腸道正常運動功能，ICC的大量凋亡，可使胃動力下降，胃排空延緩[42]。另外FD的發生與雌激素、5-羥色胺（5-HT）亦存在著密切聯系。有研究表明[43]，雌激素可調節胃腸感覺及運動功能，在圍絕經期FD發病中起著重要作用。雌激素水平降低可引發抑郁及情感障礙，使得交感神經興奮、迷走神經的張力降低，進而引發胃腸道運動障礙及內臟高敏性[44]。故半夏瀉心湯可通過調節雌激素水平達到治療FD的效果，同時此機制也解釋了FD在圍絕經期女性高發的原因。而5-HT作為外周神經遞質，可參與腦-腸間的信號轉導，其一方面直接作用于內臟傳入神經使內臟呈高敏狀態，另一方面通過激活相關肽的釋放以影響胃腸動力[21]。

中醫藥對于FD的治療療效顯著，半夏瀉心湯作為其證治的經典方劑，在臨床上運用廣泛且療效確切，本研究基于網絡藥理學，分析了經典方劑半夏瀉心湯的有效成分及其治療FD的作用靶點和可能的作用機制，證實了半夏瀉心湯對FD的治療具有多靶點、多途徑的作用，體現了中醫藥治療的優勢。同時對于這些關鍵靶點的研究，也為今后治療FD的新藥物研發提供了方向。網絡藥理學為研究中醫藥的復雜機制開辟了一條客觀的道路，當然，網絡藥理學研究存在著有效化合物及作用靶點數量有限、數據庫存在偏倚等局限，未來還需更多的實驗數據的支撐[45]。

參考文獻

[1]張聲生，欽丹萍，周強，等.消化系統常見病功能性消化不良中醫診療指南：基層醫生版[J].中華中醫藥雜志，2019，34（8）：3619-3625.

[2]Ohara S，Kawano T，Kusano M，et al.Survey on the prevalence of GERD and FD based on the Montreal definition and the Rome Ⅲ criteria among patients presenting with epigastric symptoms in Japan[J].J Gastroenterol，2011，46（5）：603-611.

[3]羅欣，王玉珍.功能性消化不良發病機制研究進展[J].世界最新醫學信息文摘，2019，19（76）：91-92，107.

[4]張聲生，趙魯卿.功能性消化不良中醫診療專家共識意見（2017）[J].中華中醫藥雜志，2017，32（6）：2595-2598.

[5]田亞欣，王鳳云，張嬌，等.功能性消化不良的常用方劑及藥對規律總結[J].中國實驗方劑學雜志，2016，22（21）：182-185.

[6]丁憲春，夏秋敏，王淑敏.半夏瀉心湯治療寒熱錯雜型胃病的辨證分析[J].中國中醫基礎醫學雜志，2015，21（5）：598-599.

[7]李賽，李東.半夏瀉心湯治療功能性消化不良的系統評價[J].北京中醫藥，2016，35（5）：456-461.

[8]曹璐敏，王鵬程.半夏瀉心湯加減治療功能性消化不良臨床觀察[J].實用中醫藥雜志，2018，34（6）：648-649.

[9]祝捷，李宇航，王慶國，等.半夏瀉心湯對功能性消化不良大鼠胃排空及血漿胃動素的影響[J].中華中醫藥雜志，2005，6（6）：335-337.

[10]邢德剛，董艷芬，梁燕玲，等.半夏瀉心湯對功能性消化不良大鼠Cajal間質細胞超微結構的影響[J].廣東藥學院學報，2012，28（3）：336-338.

[11]譚達全，鄧冰湘，周祖怡，等.半夏瀉心湯對幽門螺桿菌相關性胃炎小鼠血清IL-2、IL-8影響的實驗研究[J].新中醫，2005，37（7）：92-93.

[12]方正清，張育琴，許冠蓀.電針和半夏瀉心湯對功能性消化不良大鼠胃動素的影響[J].廣州中醫藥大學學報，2007，24（5）：379-382.

[13]賈永芳，馬玉坤，趙丹丹，等.半夏瀉心湯對束縛應激小鼠免疫功能的影響[J].四川動物，2011，30（5）：805-806.

[14]張豐華，孫香娟，邱桂蘭，等.半夏瀉心湯對糖尿病大鼠空腹血糖與胃腸激素調控作用的研究[J].中藥藥理與臨床，2014，30（1）：8-10.

[15]Ru J，Li P，Wang J，et al.TCMSP：a database of systems pharmacology for drug discovery from herbal medicines[J].J Cheminform，2014，6：13.

[16]Stelzer G，Rosen N，Plaschkes I，et al.The GeneCards Suite：From Gene Data Mining to Disease Genome Sequence Analyses[J].Current Protocols in Bioinformatics，2016，54：1.30.1-1.30.33.

[17]UniProt Consortium T.UniProt：the universal protein knowledgebase[J].Nucleic Acids Res，2018，46（5）：2699.

[18]方霜霜，蘇曉蘭，瞿先侯，等.從“治中焦如衡”論治功能性消化不良[J].環球中醫藥，2020，13（1）：67-69.

[19]石鋮，王茜，劉宇，等.基于Keap1/Nrf2/ARE信號通路探討半夏瀉心湯對慢性萎縮性胃炎大鼠的影響及作用機制[J/OL].中國實驗方劑學雜志：1-8[2021-09-03].https：//doi.org/10.13422/j.cnki.syfjx.20211901.

[20]王榮.中藥飲片人參成分及藥理作用的研究討論[J].北方藥學，2019，16（9）：194-195.

[21]亓雪，張穎穎.干姜的化學、藥理研究進展[J].山東化工，2018，47（14）：41-42.

[22]鄭勇鳳，王佳婧，傅超美，等.黃芩的化學成分與藥理作用研究進展[J].中成藥，2016，38（1）：141-147.

[23]蓋曉紅，劉素香，任濤，等.黃連的化學成分及藥理作用研究進展[J].中草藥，2018，49（20）：4919-4927.

[24]單靖珊.半夏的藥理實驗研究綜述[J].中國藥師，2008，11（11）：1370-1373.

[25]Zhu C，Zhao L，Zhao J，et al.Sini San ameliorates duodenal mucosal barrier injury and low-grade inflammation via the CRF pathway in a rat model of functional dyspepsia[J].Int J Mol Med，2020，45（1）：53-60.

[26]Oshima T，Okugawa T，Tomita T，et al.Generation of dyspeptic symptoms by direct acid and water infusion into the stomachs of functional dyspepsia patients and healthy subjects[J].Aliment Pharmacol Ther，2012，35（1）：175-182.

[27]Lee KJ，Tack J.Duodenal implications in the pathophysiology of functional dyspepsia[J].J Neurogastroenterol Motil，2010，16（3）：251-257.

[28]鄧莉，柯美云，姚樹坤，等.功能性消化不良及其不同亞型的近端胃功能評估[J].中華消化雜志，2014，34（6）：374-378.

[39]Hübner M，Mantziari S，Demartines N，et al.Postoperative albumin drop is a marker for surgical stress and a predictor for clinical outcome：a pilot study[J].Gastroenterol Res Pract，2016，2016：8743187.

[30]宋紅新，馬旭冉，王敦方，等.基于網絡藥理學的黃芩湯治療潰瘍性結腸炎的潛在機制研究[J].藥學學報，2020，55（2）：247-255.

[31]馮馨銳，崔雨舒，何志濤，等.腫瘤壞死因子-α的生物學功能研究進展[J].吉林醫藥學院學報，2019，40（1）：66-68.

[32]劉素榮，葉孟.NF-κB和凋亡相關的調控途徑[J].現代實用醫學，2009，21（1）：86-88.

[33]鮑昱含，王垂杰，姜巍.中藥治療功能性消化不良多靶點作用機制研究現狀[J].遼寧中醫藥大學學報，2020，22（1）：194-197.

[34]李聰，胡強，張燕翔，等.槲皮素的藥理學活性研究進展[J].湖北中醫雜志，2018，40（6）：63-66.

[35]劉晟文，劉建英.槲皮素藥理學作用的研究進展[J].中華肺部疾病雜志（連續型電子期刊），2020，13（1）：104-106.

[36]陳育華，周克元，袁漢堯.山柰酚藥效的研究進展[J].廣東醫學，2010，31（8）：1064-1066.

[37]朱亞南，楊七妹，張碩，等.黃芩苷與黃芩素藥理作用及機制研究進展[J].時珍國醫國藥，2020，31（4）：921-925.

[38]Asano H，Tomita T，Nakamura K，et al.Prevalence of Gastric Motility Disorders in Patients with Functional Dyspepsia[J].J Neurogastroenterol Motil，2017，23（3）：392-399.

[39]Liebregts T，Adam B，Bredack C，et al.Small bowel homing T cells are associated with symptoms and delayed gastric emptying in functional dyspepsia[J].Am J Gastroenterol，2011，106（6）：1089-1098.

[40]Emch GS，Hermann GE，Rogers RC.TNF-alpha activates solitary nucleus neurons responsive to gastric distension[J].Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2000，279（3）：G582-586.

[41]Cramer F，Christensen CL，Poulsen TT，et al.Insertion of a nuclear factor kappa B DNA nuclear-targeting sequence potentiates suicide gene therapy efficacy in lung cancer cell lines[J].Cancer Gene Ther，2012，19（10）：675-683.

[42]Kwon JG，Hwang SJ，Hennig GW，et al.Changes in the structure and function of ICC networks in ICC hyperplasia and gastrointestinal stromal tumors[J].Gastroenterology，2009，136（2）：630-639.

[43]朱夢霞，黃群，王芳，等.女性功能性消化不良患者血清褪黑素和雌激素水平的變化[J].世界華人消化雜志，2015，23（19）：3038-3044.

[44]黃更珍，賀國斌，周曉晴，等.功能性消化不良患者血漿腦腸肽及白介素6與精神心理因素關系的研究[J].中國臨床新醫學，2017，10（2）：127-130.

[45]世界中醫藥學會聯合會.網絡藥理學評價方法指南[J].世界中醫藥，2021，16（4）：527-532.

（2020-12-16收稿 責任編輯：魏慶雙）