痹祺膠囊聯合西藥治療膝骨性關節炎的臨床效果

黃敦勝 劉同明 萬能文 劉慶雪 王坤 陳家富 趙德宇

摘要 目的：探討痹祺膠囊聯合西藥治療膝骨性關節炎的臨床效果。方法：選取2018年2月至2021年1月亳州市中醫院骨科接受治療的膝骨性關節炎患者104例作為研究對象，按照隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組52例。對照組采用西藥綜合治療。觀察組在對照組西藥治療基礎上給予痹祺膠囊治療。比較2組的療效、膝關節癥狀評分、生命質量（SF-36）評分、視覺模擬評分法（VAS）評分、骨關節炎指數（WOMAC）評分、環氧化酶-2（COX-2）、軟骨寡聚基質蛋白（COMP）、基質金屬蛋白酶-2（MMP-2）、基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）、復發率及不良反應發生率。結果：觀察組的治療效果好于對照組;2組在治療后的膝關節癥狀評分、VAS、WOMAC、COX-2、COMP、MMP-2、MMP-9均降低，SF-36評分均增高，觀察組的膝關節癥狀評分、VAS、WOMAC、COX-2、COMP、MMP-2、MMP-9均低于對照組，SF-36評分高于對照組;觀察組患者完成治療后3個月的復發率低于對照組（均P<0.05）。2組的不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論：采取西藥聯合治療的基礎上添加痹祺膠囊，可進一步促進膝骨性關節炎患者癥狀的改善，提升生命質量，改善多種血清相關指標，降低復發率，安全性良好。

關鍵詞 痹祺膠囊;膝骨性關節炎;關節軟骨;關節囊;韌帶;骨質增生;疼痛;中醫;膝關節癥狀評分

Clinical Effects of Biqi Capsules Combined with Western Medicine in the Treatment of Knee Osteoarthritis

HUANG Dunsheng1，LIU Tongming1，WAN Nengwen1，LIU Qingxue1，WANG Kun1，CHEN Jiafu2，ZHAO Deyu3

（1 Second Department of Orthopedics and Traumatology，Bozhou Hospital of Traditional Chinese Medicine，Bozhou 236800，China; 2 Department of Orthopedics and Traumatology，Lu′an Hospital of Traditional Chinese Medicine，Lu′an 237000，China; 3 Department of Orthopedics and Traumatology，First Affiliated Hospital of Anhui University of Traditional Chinese Medicine，Hefei 230000，China）

Abstract Objective：To investigate the clinical effect of Biqi Capsules combined with western medicine in the treatment of knee osteoarthritis.Methods：From February 2018 to January 2021，104 patients with knee osteoarthritis who were treated in the Department of Orthopedics，Bozhou Hospital of Traditional Chinese Medicine were selected as the research objects.According to the method of random number table，they were divided into control group（n=52） and observation group（n=52）.The control group was comprehensively treated with western medicine.The observation group was treated with Biqi Capsule on the basis of western medicine treatment in the control group.Compare the efficacy，knee symptom score，quality of life（SF-36） score，pain degree（VAS） score，osteoarthritis index（WOMAC） score，cyclooxygenase-2（COX-2），cartilage Polymatrix protein（COMP），matrix metalloproteinase-2（MMP-2），matrix metalloproteinase-9（MMP-9），recurrence rate，adverse reactions were compared.Results：The treatment effect of the observation group was better than that of the control group; after treatment，the knee symptom scores，VAS，WOMAC，COX-2，COMP，MMP-2，and MMP-9 of the two groups decreased，and the SF-36 scores increased.The knee symptom scores，VAS，WOMAC，COX-2，COMP，MMP-2，and MMP-9 of the observation group were lower than those of the control group，and the SF-36 score was higher than that of the control group.The recurrence rate of patients in the observation group 3 months after completing the treatment was lower than that of the control group（P<0.05）.There was no statistically significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups（P>0.05）.Conclusion：The addition of Biqi Capsules on the basis of western medicine combination therapy can further improve the symptoms of knee osteoarthritis patients，improve the quality of life，improve a variety of serum-related indicators，reduce the recurrence rate，and have good safety.

Keywords Biqi Capsules; Knee osteoarthritis; Articular cartilage; Joint capsule; Ligament; Hyperosteogeny; Pain; Chinese medicine; Knee symptom scores

中圖分類號：R274.1文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.17.017

膝骨性關節炎屬于近些年我國人群中發病人數逐漸增多的一種關節疾病[1-2]。流行病學調查結果顯示，膝骨性關節炎的高發人群中青年人群發病率增加，其中女性發病率略高于男性[3-4]。該疾病的病程漫長，被定義為典型的人體器官正常的慢性退行性改變導致的病理變化[5]。膝骨性關節炎的病變可導致人群關節軟骨，軟骨下骨，關節囊，韌帶等組織的損傷，一般患者可表現為明顯的膝關節骨質增生以及硬化等改變[6]。罹患膝骨性關節炎的患者絕大多數具有關節不同程度的疼痛，關節腫脹，活動功能障礙等，部分病情嚴重的患者可出現膝關節的畸形，對日常工作以及生活造成嚴重的影響[7]。有研究認為，全球范圍內每年因膝骨性關節炎喪失勞動能力的人數比例占據全部患者的5%左右[8]，這對于患者個體以及整個社會均是十分沉重的負擔。由于膝骨性關節炎的病因以及發病機制尚未完全明確，在治療手段的選擇方面也缺乏統一的標準。西醫多使用非甾體抗炎止痛藥物等對該類患者進行維持治療，其主要目的是緩解患者的疼痛程度，不過該類藥物的效果在患者中的差異極大，而且由于不是病因治療，停藥后病情非常容易出現反復，且無法阻止病情的進展。近些年所提倡的關節腔內透明質酸鈉注射也是保護膝關節的一項重要措施，該種方法對滑膜保護具有明確的效果，可產生較好的潤滑功效，緩沖關節的受力以及擴散屏障，在一定程度上具有保護關節的功能[9]。但是透明質酸鈉關節腔注射的效果與實際預期仍然存在較大的差距。鹽酸氨基葡萄糖能有效促進軟骨內蛋白的合成，并對損傷軟骨膠原酶起到明顯的抑制作用，進而起到改善患者關節活動困難的作用[10]。中醫認為膝骨性關節炎屬于骨瘺以及骨痹的范疇，其病機在虛實兩端，以對患者血瘀以及寒凝的調理為重要的治療原理。痹祺膠囊屬醫治關節性骨病的中藥，其具有活血益氣，除濕祛風以及活血止痛等功效，并且對于人體的免疫能力以及肢體活動能力具有良好的促進作用[11]。本研究特選擇部分膝骨性關節炎患者，分析痹祺膠囊的實際功效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年2月至2021年1月亳州市中醫院骨科接受治療的膝骨性關節炎患者104例作為研究對象，按照隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組52例。對照組中男24例，女28例。年齡47～71歲，平均年齡（59.61±11.35）歲。體質指數（Body Mass Index，BMI）17～31 kg/m2，平均BMI（24.63±6.39）kg/m2。病程1～8年，平均病程（4.12±2.70）年。病變部位在左側膝關節27例，右側膝關節25例。X線檢查結果判定的Kellgren-Lawrence分級[12]中Ⅱ級31例，Ⅲ級21例。合并基礎疾病中，血壓異常21例，糖尿病13例，血脂異常18例。個人月收入平均（4 726.38±1 805.36）元。觀察組中男22例，女30例。年齡48～72歲，平均年齡（60.36±10.88）歲。BMI 18～31 kg/m2，平均BMI（24.93±5.61）kg/m2。病程1～9年，平均病程（4.83±2.57）年。病變部位在左側膝關節26例，右側膝關節26例。X線檢查結果判定的Kellgren-Lawrence分級中，Ⅱ級33例，Ⅲ級19例。合并基礎疾病中，血壓異常18例，糖尿病14例，血脂異常20例。個人月收入平均（4 681.25±1 773.05）元。2組的性別、年齡、病程等一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究獲得亳州市中醫院醫學倫理委員會批準（倫理審批號：HZSZYY2017091458）。

1.2 診斷標準 西醫診斷參考《骨關節炎診治指南》中的相關內容[13]：1）近4周之內出現反復發作的膝關節疼痛;2）膝部X線檢查結果（站立位或負重位）顯示，關節間隙較正常狹窄，軟骨下骨出現硬化，可合并出現關節囊病變以及關節軟骨贅生物;3）關節液抽取見清亮但黏稠，關節液白細胞計數低于2 000個/mL;4）患者年齡≥40周歲;5）膝關節晨起僵直時間≤3 min;6）在膝關節活動時出現骨摩擦感或骨摩擦音。若出現1）+3）+5）+6）、1）+2）、4）+5）+6）則可診斷;7）Kellgren-Lawrence分級中0級為正常，Ⅰ級為可疑膝關節間隙狹窄，存在骨刺唇樣改變的可能，Ⅱ級為可見明顯骨刺，可能存在膝關節間隙狹窄，Ⅲ級為可見多發骨刺，明確存在關節間隙狹窄，出現一定的關節僵硬，存在關節畸形的可能，Ⅳ級為存在嚴重骨刺，具有顯著的關節間隙狹窄，具有關節僵硬以及關節畸形。

中醫診斷參考《中醫骨傷科學》[14]中所記錄寒濕痹阻證：膝關節疼痛明顯，遇冷則疼痛加劇，溫則疼痛緩解，可伴有腰身重度疼痛，舌質淡而舌苔白膩，脈濡緩。

1.3 納入標準 1）符合上述1.2診斷標準;2）年齡45～75歲，雙下肢完整且解剖結構正常;3）3個月之內未使用糖皮質激素或其他對療效產生干擾藥物;4）未使用手術治療的方法，且具有良好的藥物保守治療適應證;5）可保證治療過程的依從性，并能提供研究結果分析所需要數據;6）患者本人以及家屬同意接受本研究的治療計劃，簽署關于治療的知情同意書;7）Kellgren-Lawrence分級中為Ⅱ級或Ⅲ級。

1.4 排除標準 1）對所使用藥物過敏;2）存在嚴重內科疾病或傳染病，無法接受本研究中所使用的治療方法，如惡性腫瘤術后或晚期，腦卒中后遺癥，急性感染期，消化道出血，強直性脊柱炎等;3）患側膝關節具有破損、化膿等情況需要合并處理;4）具有精神障礙或視聽功能障礙等，無法正常溝通與交流;5）入組時同時接受其他針對膝骨性關節炎藥物治療。

1.5 脫落與剔除標準 1）用藥期間出現嚴重不良反應，無法繼續用藥;2）患者中途退出、改變原有設計的用藥方法或參加其他醫學研究試驗;3）患者死亡。

1.6 治療方法 對照組采用西藥綜合治療的方法：1）給予玻璃酸鈉注射液（上海昊海生物科技股份有限公司，國藥準字H20051837）膝關節腔內注射：要求患者患側膝關節屈曲平臥在治療床，膝部常規消毒鋪巾，在髕骨外上緣穿刺進入膝關節腔內，感到針尖落空后回抽未見血液或關節積液，將玻璃酸鈉注射液2 mL緩慢注入，將注射器拔出后按壓針孔5 min，再次消毒后利用敷料覆蓋加壓，要求患者主動完成膝關節屈伸運動持續5 min。每周進行1次膝關節腔注射。2）給予雙氯芬酸鈉緩釋片（北京諾華制藥有限公司，國藥準字H10980297）口服，1次/d，75 mg/次。3）給予鹽酸氨基葡萄糖膠囊（浙江誠意藥業股份有限公司，國藥準字H20060748）口服，3次/d，0.48 g/次。如果在治療過程中患者發生嚴重的消化道異常反應，則給予替普瑞酮膠囊[衛材（中國）藥業有限公司，國藥準字H20093656]口服，3次/d，50 mg/次，在消化道癥狀緩解后停止使用。觀察組患者在西藥治療基礎上給予痹祺膠囊（天津達仁堂京萬紅藥業有限公司，國藥準字Z10910026，200310）口服，3次/d，1.2 g/次。2組治療均持續5周。

1.7 觀察指標 相關評分指標：膝關節癥狀評分、生命質量評分、疼痛程度評分、骨關節炎指數（the Western Ontario and McMaster Universities Index，WOMAC）評分。1）膝關節癥狀評分。治療前后使用《中藥新藥臨床研究指導原則》[15]中骨性關節炎的相關內容對癥狀進行測評，包括關節腫脹、關節活動度、肌力、舌苔、脈象等多個維度，總分在0～50分，分數低表示患者的癥狀更為輕微。2）利用健康調查簡表（the MOS Item Short From Health Survey，SF-36）對患者的生命質量進行測評，該量表的標準積分最終轉化為0～100分，以分數低表示生命質量差。3）利用視覺模擬評分法（Visual Analogue Scale，VAS）測評患者的膝部疼痛程度，分值在0～10分，分數低表示疼痛程度低。4）WOMAC評分。WOMAC含有24個條目，其中包括疼痛（5條）、關節僵硬（2條）、活動能力（17條），分值在0～240分，分數低表示膝骨性關節炎的相關癥狀嚴重程度低。

血清相關指標：治療前和治療后，分別采集患者的外周靜脈血3 mL，離心（3 000 r/min，15 min，半徑10 cm）后取上層血清。以酶聯免疫吸附試驗法，利用北京普朗醫療公司的PUZS-300X/A全自動生化分析儀以及配套試劑盒，測量血清環氧化酶-2（Cyclooxygenase-2，COX-2）、軟骨寡聚基質蛋白（Cartilage Oligomeric Matrix Protein，COMP）、基質金屬蛋白酶-2（Matrix Metalloproteinase-2，MMP-2）、基質金屬蛋白酶-9（Matrix Metalloproteinase-9，MMP-9）的水平。

比較2組患者完成治療后3個月的復發率。記錄患者用藥治療過程中的不良反應情況。

1.8 療效判定標準 以《中藥新藥臨床研究指導原則》[15]中的標準為參考。痊愈：治療后患者的膝部疼痛、晨僵、活動摩擦音等典型臨床癥狀完全消失，關節活動度恢復正常（≥140°），疾病癥狀積分降低幅度≥90%。顯效：治療后患者的膝部疼痛、晨僵、活動摩擦音等典型臨床癥狀明顯緩解，關節活動度基本正常（≥120°且<140°），疾病癥狀積分降低幅度≥60%且<90%。有效：治療后患者的膝部疼痛、晨僵、活動摩擦音等典型臨床癥狀出現改善，關節活動度仍然受到限制（≥90°且<120°），疾病癥狀積分降低幅度≥30%且<60%。無效：未達到以上所述任意標準。治療有效率=（痊愈+顯效+有效）例數/總例數×100%。

1.9 統計學方法 采用SPSS 24.0統計軟件進行數據分析，呈正態分布計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較采用t檢驗，計數資料以例數及百分率表示，比較采用χ2檢驗，等級資料使用秩和檢驗比較，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者的治療效果比較 對照組的治療有效率84.62%，觀察組的治療有效率96.15%，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2 2組患者治療前后相關評分指標比較 治療前，2組患者的膝關節癥狀評分、SF-36評分、VAS和WOMAC評分的差異無統計學意義（均P>0.05）。治療后，2組患者的膝關節癥狀評分、VAS、WOMAC均降低，SF-36均增高，觀察組的膝關節癥狀評分、VAS、WOMAC均低于對照組（均P<0.05），SF-36評分高于對照組（P<0.05）。見表2。

2.3 2組患者治療前后的血清相關指標比較 治療前，2組患者的COX-2、COMP、MMP-2、MMP-9差異無統計學意義（均P>0.05）。治療后，2組患者的COX-2、COMP、MMP-2、MMP-9均降低，觀察組均低于對照組，差異均有統計學意義（均P<0.05）。見表3。

2.4 2組患者完成治療后3個月內復發率比較?? 觀察組患者完成治療后3個月內的復發率（0例，0.00%）低于對照組（6例，11.54%），差異有統計學意義（χ2=4.422，P<0.05）。

2.5 2組患者治療過程中的不良反應發生率比較? 對照組和觀察組的不良反應總發生率分別為25.00%、26.92%，2組的不良反應發生率比較差異無統計學意義（P>0.05）。見表5。

3 討論

膝骨性關節炎的病因以及病理機制十分復雜，現有的研究結果顯示，膝骨性關節炎的發病與炎癥反應、人體內激素水平紊亂、循環系統不穩定、軟骨退行性變等多種因素相關[16]。人體具有一定的軟骨基質和細胞修復能力，隨著年齡增加，該種能力逐步衰減，人體的修復能力自然退化，如果蛋白聚糖過度降解，膝關節的膠原纖維結構損傷，軟骨細胞和基質成分損傷，可構成膝關節軟骨退化而誘發關節炎。而人體免疫反應也會對軟骨細胞以及膠原纖維構成損傷，致使抗原抗體復合物直接對透明質酸形成攻擊，這也是膝骨性關節炎的重要病理變化機制[17]。罹患膝骨性關節炎的患者大多具有膝關節的腫脹、疼痛、行動不利、晨起僵直、關節畸形等問題，由于人體膝關節獨特的構造以及生理功能，導致患者的病情往往遷延不愈，對日常生活以及工作形成嚴重的干擾。

對于膝骨性關節炎的治療方案選擇一直就是被關注的熱點問題之一。由于該種疾病的病因尚未完全明確，西醫多采用緩解病情的方法進行干預，雖然有一定的效果，但仍然存在部分缺陷。從對照組所使用的方法可見，首先關節腔內注射透明質酸鈉，透明質酸是關節中滑膜細胞分泌的黏多糖，是人體關節軟骨以及關節腔滑液的主要成分，具有較高的黏性，在關節軟骨異常應力的情況下，能夠降低震動和潤滑、保護關節，有助于維持軟骨的完整性以及滑膜細胞的平衡穩態。透明質酸可以抑制滑膜下痛覺感受器的信號轉導，降低神經纖維的興奮性，緩解疼痛的感覺。在膝骨性關節炎發作的情況下，關節腔中透明質酸的分泌和代謝出現異常，軟骨和關節滑液中透明質酸的水平降低，軟骨發生退變以及損傷，關節功能障礙。在關節腔內人工注射外源性透明質酸鈉能夠補充關節液，降低炎癥反應劇烈程度，輔助軟骨修復，促進滑膜細胞合成透明質酸[18]。而雙氯芬酸鈉為典型的非選擇性非甾體抗炎藥物，能夠抑制環氧化酶活性，抑制體內前列腺素合成以及炎癥介質的分泌，同時減少白三烯以及緩激肽等的形成，從而在人體內達到抗炎癥反應以及緩解疼痛等目的。氨基葡萄糖屬于軟骨保護藥物，該物質屬于蛋白質糖基化反應中具有重要作用的前體物質，能夠增加蛋白質的合成，促進人體軟骨組織的修復[19]。氨基葡萄糖在實際臨床應用中逐漸成為0～Ⅱ級膝骨性關節炎的常規用藥，其治療效果在國際范圍內已得到逐步的認可[20]。

中醫對于膝骨性關節炎的研究也有多年歷史，中醫將該疾病歸屬到歷節風、痹證等范疇。中醫理論認為，膝骨性關節炎的發病是風、寒、濕等邪氣阻塞經絡，人體氣血虧虛，肝腎虛損，筋骨不堅而邪襲骨脈，血氣凝滯而邪滯聚留，人體血氣不暢且血不榮筋，關節活動受限，筋絡不通則關節疼痛?？傊摬〉陌l生以肝腎虧虛為本，以瘀血阻滯為標，因此一般認為止痛通絡，除濕祛風，養血益氣，補益肝腎，活血除寒等是調理該病的關鍵所在。研究中觀察組所使用的痹祺膠囊屬于現代技術合成的中成藥制劑。在該藥物的組方中，馬錢子作為君藥，主要起到散結通絡、止痛消腫、開通經絡、透達關節的作用[21]。三七、川芎以及丹參，三者共為臣藥，均為治療痹證的良藥，三者結合使用可以增添消腫活血之功，其中三七可以止血化瘀、鎮痛活血，川芎可活血行氣、止痛祛風，丹參可以活血化瘀。黨參善養血益氣。牛膝能夠強壯筋骨，補益肝腎，活血通經[22]。全方組合到一起，養血益氣，除濕祛風，止痛活血，扶正祛邪而除痹。有研究顯示，痹祺膠囊中所含有的黨參具有抗氧化、抗腫瘤、調節免疫功能等多種功效，另外黨參中含有的皂苷以及黨參多糖可以拮抗過氧化氫的損傷，激活補體途徑以及免疫細胞[23]。

研究發現，痹祺膠囊對于膝骨性關節炎的治療有效率可超過90%，另外可以改善關節的炎癥反應[24]，部分實驗結果還顯示痹祺膠囊對于動物模型的關節軟骨破壞具有保護效果，這與本研究所得到的結果十分相似[25]。本研究結果顯示，觀察組患者的治療有效率高于對照組，且觀察組患者膝關節癥狀評分、SF-36評分、VAS評分和WOMAC評分在治療后的改善情況均優于對照組，提示在西藥綜合干預下，患者的臨床癥狀出現明顯的好轉，同時將痹祺膠囊聯合應用在治療過程中，可進一步提高患者的膝關節功能和生命質量，減輕患者疼痛感。在中西醫2種不同理論指導下對患者進行調理，可達到優勢互補、取長補短之功[26]。但本研究中，仍然有少數患者的治療無效，本研究所定義的“無效”并非絕對的任何效果都沒有，而是指癥狀的改善或膝關節的活動程度改善尚沒有達到有效的范圍，其變化的幅度較小。這幾例患者均為病程較長，且身體合并多種基礎性疾病，如糖尿病等。因此，在今后的工作中也需要進行特殊的關注，可通過適當調整治療方法或者改變用藥劑量等進行治療。

本研究不僅對治療前后的各類評分情況進行了分析，同時也仔細分析了血清學客觀指標的變化。其中MMP-2和MMP-9均為基質金屬蛋白酶家族中的成員。MMP-2能夠通過降解多種類型的基底膜膠原，在細胞以及基質之間形成黏附效果，此外，還能夠特異性地裂解膠原分子。目前認為MMP-2的升高是關節軟骨降解的標志。MMP-9在滑膜和關節軟骨中具有破壞膠原網和軟骨細胞的功效，可以讓膠原網喪失作用，導致關節腔內的細胞軟骨發生不可逆的損傷。一般認為膝骨性關節炎患者的軟骨破壞嚴重程度同體內MMPs表達水平正相關[27]。COX-2是前列腺素合成的限速酶，經過多種炎癥介質誘導可形成異常的高表達狀態。關節局部的COX-2高表達成為引發膝骨性關節炎的關鍵點。COMP屬于非膠原糖蛋白類物質，分布在人體的關節軟骨細胞外基質，同軟骨的代謝具有密切聯系，該物質可以由成軟骨細胞和滑膜細胞產生，在膝骨性關節炎發病早期，血清COMP明顯增高[28]。本研究中，觀察組的各類血清因子均出現比對照組更為明顯的改善，提示在西醫聯合中藥痹祺膠囊的治療下，可更為有效地降低體內炎癥介質水平，減輕炎癥反應的劇烈程度，緩解病情。此結論與馬士超等[29]在使用獨活寄生湯治療膝骨性關節炎中具有較好的療效的研究結果相一致。當然，由于膝骨性關節炎的病理機制十分復雜，具體的藥物作用機制需要更加深入的分析。觀察組在復發率的比較中同樣占據優勢，中藥使用的核心意義并不是盡快改善患者的癥狀，而是對其身體出現的問題進行調理，這種從病因角度進行干預的方法，能夠從根本上治療疾病，這就很好地避免了西藥使用過程中用藥見效、停藥復發的問題。雖然觀察組多使用了一種藥物，但在不良反應方面沒有發生明顯的變化，提示中藥使用的安全性良好。

綜上所述，在使用保守治療的膝骨性關節炎患者人群中，在西藥聯合治療的基礎上添加痹祺膠囊，可進一步促進患者癥狀的改善，提升生命質量，改善多種血清相關指標，降低復發率，安全性良好。

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（2021-07-05收稿 責任編輯：楊覺雄）