1型糖尿病診療技術新進展

王 冰，高政南

(大連市中心醫院 內分泌科，遼寧 大連 116033)

1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)是一種由于遺傳基因易感性和環境因素共同作用，誘發免疫損傷破壞胰島β細胞，導致胰島素分泌絕對不足，進而出現糖代謝異常的糖尿病類型。一項旨在評估2010年至2013年期間中國所有年齡組T1DM發病率的研究表明：中國全年齡段T1DM發病率為1.01/10萬，其中0～14歲兒童發病率為1.93/10萬，由此可見T1DM多發于兒童和青少年。雖然我國是全球T1DM發病率較低的國家之一，但由于龐大的人口基數,發病率逐年增加，T1DM已成為我國重大公共衛生問題。我國多數T1DM患者血糖控制不達標、血糖波動大、低血糖風險大，發生糖尿病并發癥的風險較大，因此，掌握診療規范及診療技術的新進展對T1DM的管理至關重要。

1 胰島素輸送

在過去的25年里，T1DM的治療方式發生了翻天覆地的變化，1993年糖尿病與并發癥控制實驗(Diabetes Control and Complications Trial，DCCT)證實，胰島素強化降糖可以顯著降低大血管和微血管并發癥。大多數T1DM患者可通過采用多次皮下注射胰島素(multiple daily injections，MDI)或持續皮下輸注胰島素(continuous subcutaneous insulin infusion，CSII)兩種治療方式進行強化降糖，其中MDI治療方式又包括預混胰島素日2次或3次皮下注射以及基礎加餐時胰島素多次皮下注射。2014年美國FDA批準上市了一種新型吸入式胰島素制劑(商品名：Afrezza)用于改善成人糖尿病患者的血糖控制。雖然該種胰島素也能很好地控制血糖，但目前臨床應用很少。

1.1 CSII

CSII成功研制并用于糖尿病治療已有40余年，與傳統胰島素使用方法相比，CSII使胰島素的應用更加符合生理特點，其特殊的餐前大劑量輸注模式(例如大劑量向導、雙波、方波模式)也為改善患者血糖控制、提高生活質量提供了更多手段。大部分CSII包含胰島素泵、儲藥器以及輸注管道，置于胰島素泵儲藥器中的胰島素若想輸注到患者皮下，需要通過輸注管道連接，選擇佩戴胰島素泵的位置不同，所需要的輸注管道的長度不一。貼敷泵是近幾年新興的一種胰島素泵，其創新性地去除了傳統的輸注管道，直接將儲藥器貼敷在患者皮膚上，極大提高了佩戴舒適性和生活自由度。此外，貼敷泵還具備體積小、可智能操控、具有多重安全保障等特點，被認為是近年來胰島素泵研發領域的重大突破。

CSII與MDI的療效差異已經爭論了很多年，一項用于評估CSII治療有效性的回歸性研究表明，CSII治療在降低糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin，HbA1c)及低血糖的發生率方面較MDI更具優勢。此外，CSII在降低空腹血糖、減少血糖波動、縮短血糖達標時間，減少胰島素用量等方面也更有優勢。英國一項關于CSII有效性觀察調查結果顯示，從MDI轉為CSII治療2年后，患者HbA1c的平均值從9.3%下降至8.2%。長期觀察的研究也表明，大多數T1DM在開始使用CSII后至少5年內HbA1c水平持續得到改善，低血糖風險降低。與MDI相比，CSII治療可降低嚴重低血糖的發生率。一項來自26個國家的16 570名1～18歲T1DM患者的數據表明，使用CSII治療與MDI相比，其HbA1c水平顯著降低。在一項來自瑞典國家糖尿病注冊系統的數據研究中，通過比較成人T1DM胰島素不同給藥方式(CSII與MDI)，發現應用CSII治療可降低全因死亡風險以及心臟特異性死亡風險。不僅如此，CSII治療還可以改善患者的生活質量。一項對于T1DM兒童進行的觀察研究顯示，CSII治療可提高患兒的生活質量，減輕患兒父母壓力及總體糖尿病負擔。

T1DM患者在妊娠期間具有較高風險，妊娠期良好的血糖控制可明顯改善其妊娠結局。Tatyana Mokhort等在第13屆糖尿病先進技術與治療國際會議(ATTD 2020)上報告了一項對102例接受CSII治療的T1DM孕婦進行的觀察結果，這些患者的平均HbA1c水平為(5.9±0.8)%，平均妊娠時間為(38±1.5)周，平均新生兒出生體重為(3 442±530)g, 足月產率高達86.3%。由此可見，對于妊娠的T1DM來說，CSII可有效降低患者血糖，保證較高的足月產比例，改善其妊娠結局。

因為CSII治療方案需要一個輸注裝置連接胰島素泵與人體，理論上講，胰島素泵或輸注裝置的任何部位出現故障均會導致胰島素輸注異常，從而增加糖尿病酮癥酸中毒(diabetic ketoacidosis，DKA)的發生風險。但是研究表明，與MDI相比，CSII治療患者DKA的發生頻率并未增高，甚至更低。由此可見，CSII療法不僅療效好，安全性也較好。一項針對8個國家進行的11項成本效益研究顯示，盡管CSII方案較MDI方案價格相對昂貴，但是由于CSII能夠使患者的血糖水平更快更好地達標，改善機體代謝狀態，減少糖尿病并發癥發生風險，從整體和長遠角度看CSII方案具有更好的衛生經濟學價值。

1.2 智能胰島素注射筆和移動應用程序

雖然目前仍有一些糖尿病患者在使用一次性針筒或玻璃針筒抽取瓶裝胰島素，預灌裝的胰島素筆已成為胰島素注射領域中一種更普遍的胰島素輸送方法，這種先進的胰島素注射裝置能夠避免抽取胰島素的煩瑣過程，具有注射劑量準確、操作簡單、攜帶保管方便的特點，受到廣大患者歡迎。隨著科技的進步，胰島素筆技術也在不斷進展，一些經過改造或專門的智能胰島素筆可通過使用手機應用程序(application，APP)自動記錄每次給藥時間、胰島素類型以及注射的胰島素劑量，這些數據也有助于醫生對患者進行數字化管理，從而提高整體治療效果。

近年來，我國已涌現出大量依托智能手機的糖尿病管理APP，通過糖尿病管理APP，可對患者自身的健康情況進行分析，包括記錄血糖數值、食物攝入量(包括照片識別)及運動情況，這種信息化管理模式有利于患者改善其代謝指標，提高血糖監測依從性，減少并發癥等不良后果發生。

2 血糖監測

血糖監測是安全地將血糖控制在目標范圍的重要手段之一，在20世紀80年代之前，普遍應用檢測尿液的方法評估血糖，1978年開始應用便攜式血糖儀進行自我血糖監測，目前便攜式血糖儀仍是T1DM患者普遍使用的血糖監測手段。隨著科技的進步，現已可將血糖儀的數據傳送到智能手機或特定數據庫。雖然便攜式血糖儀使用簡便，但由于其僅能反映即刻血糖水平，無法反映整體血糖波動情況，且需反復采血，在臨床使用仍有一定限制。

連續血糖監測系統(continue glucose monitoring systeem，CGMS)是近年來血糖監測領域的新突破，被譽為血糖監測中的“Holter”。其具體是指通過葡萄糖感受器，監測皮下組織間液的葡萄糖濃度，進而間接反映血糖水平的監測技術，可提供連續、全面、可靠的全天血糖信息，了解血糖波動趨勢，發現不易被傳統監測方式發現的隱匿性高、低血糖。CGMS設備中包括一個傳感器和發射器，傳感器用于監測組織液中葡萄糖濃度，通常每1～5 min檢測1次，測得的葡萄糖數值可儲存于發射器中，或者由發射器將數值發送給接收器或其他接受裝置(智能手機、智能手表、胰島素泵及云端)。通常來說，組織液中的葡萄糖濃度與血糖濃度非常接近，當血糖平穩時，組織液中的葡萄糖水平較血糖滯后約4 min，當血葡萄糖濃度快速變化時，該種時間滯后可能會更大。根據型號不同，可將CGMS分為回顧性和實時顯示?；仡櫴?，顧名思義，患者在佩戴時看不到數值顯示，一般佩戴3日后下載數據，回顧性分析，了解患者佩戴期間的血糖情況。其優勢在于能夠發現不易被傳統監測方式探測到的隱匿性高血糖或低血糖。實時式動態血糖監測在佩戴期間可向患者即時提供血糖信息，有些CGMS還可將數據上傳云端，取得數據共享。在這些數據和直觀圖的指導下，臨床醫生能夠全面了解患者24 h的血糖波動情況，調整治療方案，甚至必要時可配合胰島素泵給患者注射胰島素。第一項驗證CGMS有效性的研究是青少年糖尿病研究基金會(Juvenile Diabetes Research Foundation，JDRF)于2008年發表的一項隨機臨床試驗，該研究表明，當基線HbA1c≥7.0%時，使用CGMS可以顯著降低成人的HbA1c水平并且減少低血糖的發生。在美國和瑞典進行的兩項隨機試驗評估了MDI注射方式的成人T1DM使用CGMS的情況。這些試驗顯示，應用CGMS在降低患者HbA1c和減少低血糖發生方面都更具優勢。同JDRF隨機對照試驗相比，這些研究表明CGMS的傳感器使用時間更長，參與者滿意度更高，并且提高了患者的生活質量。其他成人T1DM隨機試驗顯示，與使用標準血糖監測的對照組相比，CGMS組的嚴重低血糖事件減少。

隨著科技的發展，CGM傳感器的精確度有了進一步提高，且傳感器變得更小、更耐用，更易于臨床使用。美國雅培輔理善瞬感傳感器(Abbott FreeStyle Libre)的出現是實時CGMS發展中的一個重大變革。當患者使用時，可通過掃描方式獲得葡萄糖數值，單個傳感器可儲存長達14 d的數據，這種類型的CGMS又被稱為閃光葡萄糖監測系統或者間歇性讀取式CGMS。實時CGMS和第一代間歇性讀取式CGMS的一個最主要區別是前者能即時提供葡萄糖信息，包括高、低血糖報警及預警功能等，而后者并無報警功能。2018年10月，雅培在歐洲市場推出新款CGMS產品FreeStyle Libre 2，同Libre相比，Libre 2同時擁有連續血糖監測以及高、低血糖自動報警功能，實現了質的飛躍。

傳統的CGMS報告可提供大量血糖數據，但報告較難解讀，目前CGMS的報告在可視化、分析方面均有明顯的進步，提供的信息更加全面、易懂。例如動態葡萄糖圖譜(ambulatory glucose profile，AGP)能清晰顯示不同時間段的葡萄糖水平、血糖變異性(日間波動)、血糖穩定性(日內波動)、低血糖和高血糖情況。針對每個患者設定個體化的葡萄糖目標范圍，葡萄糖目標范圍內(通常為3.9～10.0 mmol/L)時間(time in range，TIR)目前也已成為CGMS的重要指標之一。有研究表明，來自CGMS的10～14 d的數據通常與近3個月的葡萄糖數據非常近似，可以此來預估患者的HbA1c水平。美國糖尿病協會發布的糖尿病醫學診療標準、美國臨床內分泌醫師學會和國際兒童青少年糖尿病協會均已認可對于T1DM患者使用CGMS和間歇性讀取式CGMS監測。內分泌學會根據CGMS的數據為兒童和成人患者制定了實時調整胰島素劑量的推薦。

3 自動胰島素輸送系統

自動胰島素輸送系統是指能夠根據血糖的反饋自動注射適量的胰島素的系統，其又可稱為混合閉環系統或人工胰腺。一般包括用以監測葡萄糖濃度的CGMS、輸注胰島素的CSII以及根據血糖濃度自動進行胰島素輸注的智能調節系統。目前，自動胰島素輸送系統的研究已取得了巨大的進展，其初始系統是具備“低血糖暫?！钡妮斪⒐芾?Medtronic 630G系統)，當探頭檢測到預定低限值時，會自動停止胰島素輸送。隨后出現的是Medtronic 640G系統，即“預知低血糖暫?！钡妮斪⒐芾?，通過傳感器“預知”血糖水平，適時停止向患者體內輸注胰島素。有研究表明，無論是“低血糖暫?！?，還是“預知低血糖暫?！钡墓芾砟Ｊ?，均在減少低血糖的發生方面顯示了良好效果。Medtronic 670G系統除了預知低血糖胰島素輸注暫停功能，在應對高血糖或預知高血糖時，亦會自動增加胰島素的輸送。因該系統目前尚未達到完全自動化，仍需要用戶手動輸入進餐的碳水化合物量，接受大劑量校準，根據血糖值校準探頭、進行大劑量胰島素輸注，進入自動模式，因此被稱為“混合閉環系統”。Medtronic 670G已成為世界上第一個獲得監管當局上市許可的混合閉環胰島素輸注系統，可用于7歲及以上患者。一項來自歐洲4 300多名患者真實世界研究的數據再次證明，T1DM患者應用Medtronic 670G在血糖控制方面有巨大獲益，其TIR可達到73%，高于國際最新血糖監測指南推薦值70%，HbA1c可達到6.9%，低于成人1型控制目標7.0%。美國John Shin報告的研究提示Medtronic 670G系統可顯著改善2～6歲的T1DM兒童夜間血糖控制，且安全性良好。不僅如此，它還能有效減少低血糖的發生率。

目前正研發可用于自動輸送的雙激素系統，包括胰高血糖素與胰島素的聯合應用，試圖在更加積極地輸注胰島素，減少高血糖的同時，不增加低血糖的發生。醋酸普蘭林肽是繼胰島素之后第二個獲準用于治療T1DM的藥物，可以減緩胃排空，減少胰高血糖素的分泌，目前也正在進行應用于自動胰島素輸送系統中的研究，以減少餐后高血糖發生。