骨髓增生異常綜合征合并系統性紅斑狼瘡伴腦出血1例

孫方方，孫國珍

(大連醫科大學附屬第一醫院 血液科，遼寧 大連 116011)

1 臨床資料

患者，女，48歲，2016年11月24日以“雙下肢出血點10 d，牙齦出血、鼻衄5 d，暈厥1次”為主訴收入大連醫科大學附屬第一醫院血液科?；颊?016年11月14日無明顯誘因出現雙下肢皮膚散在出血點，并逐漸增多。11月19日出現牙齦出血、鼻衄，伴頭暈、頭疼、惡心，嘔吐胃內容物1次，自服“撲熱息痛”無緩解，次日暈厥1次，跌倒時頭部受到撞擊，數秒后自行清醒，對暈厥過程無記憶。于當地醫院查血常規：WBC 6.00×109/L、HGB 72.00 g/L、PLT 20.00×109/L，頭顱CT未見異常，11月24日入我院?；颊邿o口腔潰瘍、脫發、光過敏、皮疹、關節痛、雷諾現象、口干、眼干等癥狀，既往無特殊病史。查體：神清，貧血貌，右側眶周瘀斑，下頜、下唇瘀斑，雙下肢彌漫出血點。雙側頸部、腋窩、腹股溝淋巴結不大、肝脾不大。心肺腹查體未見異常。頸軟，無抵抗，雙側Babinski征(-)。 血常規：WBC 4.22×109/L、HGB 70.2 g/L、MCV 89.8 fL、MCH 28.5 pg、MCHC 317 g/L、PLT 17.4×109/L、網織血小板24.50×109/L、網織紅細胞88.30×109/L、網織紅細胞比例3.68%。尿常規：潛血(3+)、蛋白質(-)。凝血：PT 11.4 s、APTT 22.8 s、Fib 2.53 g/L、FDP 6.16 mg/L、D-二聚體 1 390.0 μg/L。肝功：總膽紅素14.2 μmol/L、直接膽紅素4.3 μmol/L。血清四鐵：血清鐵6.9 μg/dL、鐵飽和度10%、未飽和鐵60.0 μg/dL、總鐵66.9 μg/dL。鐵蛋白25.97 ng/mL。Coombs實驗(-)。骨穿(髂后)：取材尚可，骨髓小粒(+)；骨髓增生活躍，?！眉t=2.06∶1；粒系增生活躍占54.5%，各階段比值及形態大致正常。紅系增生活躍占26.5%，以中晚幼紅細胞為主，幼紅細胞胞漿減少，色偏堿，可見早幼紅細胞呈巨幼樣變。全片見巨核細胞39個，以顆粒巨為主，未見產板巨。血片：鐵染色無骨髓小粒，紅系少，無法計數細胞內外鐵。診斷意見：血小板減少性紫癜，缺鐵性貧血待除外。遂予止血、輸注血小板、靜脈補鐵治療。

11月25日16:50患者靜臥狀態下突發言語不清，右手麻木，無運動障礙及肌力減弱，隨后出現進行性言語不能、認知障礙、不能按指令動作、間斷左下肢不自主抖動，無嘔吐，無尿便失禁。查體：神志不清，雙側瞳孔等大3 mm，壓眶反射存在，Babinski征左側(+)右側(±)，頸強直(±)，余神經系統查體不能配合。上述癥狀持續數分鐘自行緩解。急查頭顱CT：大腦縱裂池、小腦幕、右額部高密度影，蛛網膜下腔出血可能。予脫水、降顱壓、輸血小板等治療。1 h后患者上述癥狀消失，對發病過程不自知。行頭顱MRI：雙側額部、左側顳部、右側小腦旁、斜坡后方硬膜下出血；蛛網膜下腔出血。予丙種球蛋白聯合糖皮質激素沖擊治療(丙種球蛋白20 g/d 5 d，甲強龍120 mg/d 3 d)，血小板回升不明顯。

11月30日風濕免疫檢查回報：抗核抗體1∶1 000(+)、SSA抗體(+++)、SSB抗體(++)、Ro52抗體(+++)、線粒體M2抗體(++)、dsDNA抗體229.73 IU/mL、Sm抗體(-)。骨髓活檢：骨髓增生較活躍(60%～70%)，粒紅比例大致正常，粒系各階段細胞可見，以中幼及以下階段細胞為主，紅系各階段細胞可見，以中晚幼紅細胞為主，巨核細胞易見，部分胞體小，分葉少，未見淋巴細胞增多。網狀纖維染色(MF-1級)。免疫組化：CD3少數(+)，PAX5個別(+)，CD20個別(+)，CD56個別(+)，CD30(-)，CD42b巨核細胞(+)。診斷結果：粒紅巨三系造血細胞增生伴巨核細胞形態異常，建議排除骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome,MDS)。免疫分型：幼稚有核紅細胞比例減低。染色體：46，XX，del(5)(q13q33)[4]/46，XX[13]。 FISH-MDS：GSF1R及EGR1基因缺失陽性。結合患者貧血、血小板減少及免疫指標異常，系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)診斷依據充分；骨髓活檢見巨核細胞形態異常，染色體示5q-，FISH示GSF1R及EGR1基因缺失陽性，支持5q-綜合征診斷。故最終診斷：(1)MDS(5q-綜合征) IPSS 0分 低危；(2)SLE；(3)腦出血(硬膜下、蛛網膜下腔)；(4)缺鐵性貧血。予沙利度胺100 mg/d，環孢素200 mg/d，醋酸潑尼松60 mg/d，逐漸減量?；颊?016年12月7日出院，隨訪至2020年4月，藥物劑量調整為：醋酸潑尼松7.5 mg/d，環孢素25 mg/d，硫酸羥氯喹200 mg/d，沙利度胺100 mg/d?；颊卟∏檩^平穩，每月于當地診所復查血常規，提示白細胞均在正常范圍，血紅蛋白波動于90～110 g/L，血小板波動于35×109～45×109/L。

2 討 論

MDS患者中合并自身免疫性疾病(autoimmune disease，AD)者約占15%，其中血管炎最常見(40%)，其次是血清陰性關節炎(27%)，神經疾病(24%)，間質性肺纖維化(15%)，腎小球腎炎(12%)，類風濕性關節炎(12%)，Sweet's綜合征(10%)[1]。AD可以出現在MDS診斷之前、同時或之后，兩者確診的中位時間間隔是8.4個月，同時確診和MDS確診先于AD者分別占1/3[2]。Mekinian等[2]將123例并發自身免疫病的MDS患者與665例MDS患者進行對照研究，發現前者具有如下特點：(1)年齡偏小(P<0.01)；(2)男性多見(P=0.03)；(3)有提示預后不良的染色體核型等高危特征(16%∶11%，P=0.04)；(4)IPSS評分高危。按自身免疫病分亞組后對比研究發現，合并結締組織病者常見于低危MDS，急性發熱性嗜中性皮病(Sweet's綜合征)常見于高危MDS。本例患者染色體核型為5q-，預后良好，白細胞正常，故IPSS 評分0分，屬于低危組。該患者病史短，既往無出血傾向，無明顯乏力、口干眼干、關節痛、皮疹、光過敏、雷諾現象等表現，故推斷MDS和SLE均為近期發病。另外，患者血小板減少，入院前即在家中暈厥1次，故11月25日突發神經系統表現時除考慮腦出血外，還應除外血栓性血小板減少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP)，但本例患者無發熱、黃疸、肝腎損害，骨髓涂片未見破碎紅細胞，Coombs實驗陰性，故TTP可能性不大。

目前有關MDS伴發AD的發病機制尚未完全闡明。IL-6、TNF-α、IRF-1、TGF-β等細胞因子共同參與了MDS與AD的發病過程[3-6]。有學者發現長期的免疫刺激能促進骨髓來源的抑制性細胞(myeloid-derived suppressor cells，MDSCs)的聚集[7]，后者通過釋放大量抑制性細胞因子(如TGF-β,IL-10)而導致血細胞發育異常和數量減少[8]。還有學者認為MDS患者調節性T細胞數量的減少或功能的減弱與自身免疫病的發病有關[9]。上述研究結果提示MDS與AD之間可能存在共同的發病機制，有待進一步探索。

在合并MDS的情況下，使用糖皮質激素治療AD雖然能使病情得到快速緩解，但療效往往難以維持，且存在較高的感染風險[2,10]。目前研究認為，不論單用去甲基化藥物或聯合激素或其他免疫抑制劑，AD的緩解率均較高[11-12]。這可能是由于去甲基化藥物減少了患者的T細胞數量并削弱其功能，從而糾正了免疫紊亂[13]。還有研究證實，應用去甲基化治療可顯著減少糖皮質激素的應用劑量，并減少激素依賴[2,14]。目前針對5q-綜合征推薦使用來那度胺治療，但本例患者因個人原因無法應用來那度胺或去甲基化治療，故予糖皮質激素、環孢素聯合沙利度胺調節免疫，短期內臨床癥狀和實驗室檢查明顯好轉。

MDS合并AD中位生存期是25個月[10]，較MDS預后差[15]，尤其當合并系統性血管炎，生存期很可能更短[10,16]。有些研究沒有證實自身免疫病會對MDS預后造成不良影響[2,17-18]。還有研究提示MDS合并AD預后優于MDS[19]。這種差異產生可能與研究中AD病種組成的不同和治療手段的改進有關。

總之，MDS伴發AD的機制目前尚未完全闡明，兩者可能存在共同的發病機制。應用去甲基化藥物治療MDS的同時可提高AD的緩解率，并可減少激素依賴。