復方鱷魚油燒傷膏對淺Ⅱ度燒傷皮膚的修復及抗炎鎮痛作用

潘翔 韓思婕 陳可琢 李正磊 張丹丹 羅心遙 李慧君 夏和元 王天合 葉曉川

中圖分類號 R285 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）20-2467-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.20.06

摘 要 目的：研究復方鱷魚油燒傷膏對淺Ⅱ度燒傷皮膚的修復及抗炎鎮痛作用。方法：將加熱后的砝碼緊貼豚鼠右側脫毛部位皮膚4 s，復制淺Ⅱ度燒傷模型。造模成功后，將豚鼠按體質量隨機分為模型組、京萬紅軟膏組（陽性對照）和復方鱷魚油燒傷膏配方一、配方二、配方三組（鱷魚油質量分數分別為1.5%、3%、4.5%，下同），每組8只。除模型組外，其余各組豚鼠每天按0.7 g/只涂抹給藥2次，連續14 d。每天記錄豚鼠創面愈合情況，并計算創面愈合率;采用蘇木精-伊紅（HE）染色法觀察豚鼠創面組織病理學變化;采用酶聯免疫吸附試驗法測定豚鼠血清中表皮生長因子（EGF）、血管內皮生長因子（VEGF）、超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素1（IL-1）的水平。將80只昆明小鼠分為2組，每組再按體質量隨機分為模型組、京萬紅軟膏組（陽性對照）和復方鱷魚油燒傷膏配方一組、配方三組，每組10只，分別采用二甲苯耳廓腫脹法和醋酸扭體法以考察復方鱷魚油燒傷膏的抗炎鎮痛作用。結果：在燒傷修復實驗中，復方鱷魚油燒傷膏干預后，豚鼠的創面面積逐漸縮小，且第14天時其創面已極大幅度愈合，創面愈合率顯著升高（P<0.01）;血清中EGF、 SOD水平均顯著升高（P<0.01），VEGF、MDA、TNF-α、IL-1水平均顯著降低（P<0.05或P<0.01）;創面組織可見較厚的新生表皮層，真皮層中結締組織和新生血管均明顯增多。在抗炎鎮痛實驗中，復方鱷魚油燒傷膏干預后，小鼠的耳腫脹度與扭體次數均顯著降低（P<0.05或P<0.01）。結論：復方鱷魚油燒傷膏可修復豚鼠淺Ⅱ度燒傷皮膚，且對小鼠的抗炎鎮痛作用良好;其作用機制可能與升高血清中EGF、 SOD水平，降低VEGF、MDA、TNF-α、IL-1水平有關。

關鍵詞 復方鱷魚油燒傷膏;淺Ⅱ度燒傷;創面愈合;抗炎;鎮痛

Study on Repair， Anti-inflammation and Analgesia Effects of Compound Crocodile Oil Burn Ointment on Superficial Second-Degree Burned Skin

PAN Xiang，HAN Sijie，CHEN Kezhuo，LI Zhenglei，ZHANG Dandan，LUO Xinyao，LI Huijun，XIA Heyuan，WANG Tianhe，YE Xiaochuan（College of Pharmacy/Key Laboratory of Chinese Medicine Resource and TCM Chemistry， Hubei University of TCM， Wuhan 430065， China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To study the repair， anti-inflammatory and analgesic effects of Compound crocodile oil burn ointment on superficial second-degree burned skin. METHODS： The heated weight was attached to the right depilated skin of guinea pigs for 4 s to induce the model of superficial second-degree burn. After modeling， guinea pigs were randomly divided into model group， Jingwanhong ointment group （positive control）， formula Ⅰ， Ⅱ and Ⅲ groups of Compound crocodile oil burn ointment （volume fraction 1.5%， 3%， 4.5%， hereinafter）， with 8 guinea pigs in each group. Except for model group， other groups were smeared with 0.7 g/guinea pigs twice a day for 14 consecutive days. The wound healing was recorded every day， the healing rate of wound was calculated. HE staining was used to observe the histopathological changes of the wound. The serum levels of EGF， VEGF， SOD， MDA， TNF-α and IL-1 were detected by ELISA. Eighty Kunming mice were divided into 2 groups， and then sub-grouped into model group， Jingwanhong ointment group （positive control）， formula Ⅰ and Ⅲ groups of Compound crocodile oil burn ointment， with 10 mice in each group. Then xylene auricle swelling method and acetic acid writhing method were used to investigate the anti-inflammatory and analgesic effects of Compound crocodile oil burn ointment. RESULTS： In the burn repair experiment， after intervention of Compound crocodile oil burn ointment， the wound area of guinea pigs gradually decreased， and on the 14th day， the wound had healed greatly， and the wound healing rate increased significantly （P<0.01）; serum levels of EGF and SOD were increased significantly （P<0.01）， while the levels of VEGF， MDA， TNF-α and IL-1 were decreased significantly （P<0.05 or P<0.01）. The thick new epidermal layer was found in wound tissue， and the connective tissue and neovascularization in the dermis increased significantly. In the anti-inflammatory and analgesic experiment， after intervention of Compound crocodile oil burn ointment， the degree of ear swelling and the times of? writhing decreased significantly （P<0.05 or P<0.01）. CONCLUSIONS： Compound crocodile oil burn ointment shows good skin repair， anti-inflammatory and analgesic efficacy; the mechanism may be associated with increasing the serum levels of EGF and SOD and reducing the levels of VEGF， MDA， TNF-α， IL-1.

KEYWORDS? ?Compound crocodile oil burn ointment; Superficial second-degree burned skin; Wound healing; Anti- inflammatory; Analgesia

燒燙傷是指由火焰、熱液、電等物理因素或強酸、強堿等化學因素引起的組織損傷。目前統計結果顯示，我國每年燒傷患者數約占總人口的2%，大面積燒傷患者的致殘率達48%，不同地區的住院燒傷患者病死率可達0.34%～7.52%[1]。皮膚創傷引起的劇痛、皮膚壞死、感染、疤痕以及昂貴的修復治療費用也給患者造成了嚴重的生理和心理負擔。

鱷魚是一種兩棲爬行動物，研究者們發現鱷魚在搏斗中經常會受傷甚至四肢斷裂，但傷口總能快速愈合，而且很少發生感染[2]。鱷魚油是從鱷魚體內提取出來的油，相關研究發現，世界上許多國家都有將鱷魚油廣泛用于治療創面和炎癥的記載[3]?，F代藥理研究表明，鱷魚油可促進大鼠皮膚燒傷創面的愈合，減少瘢痕形成，并具有良好的抗炎鎮痛效果[4]。隨著鱷魚養殖業的發展，鱷魚油用于燒傷患者的治療已經成為可能。

皮膚燒傷后，往往伴隨著出血、炎癥、疼痛、水腫、感染等癥狀，導致創面愈合緩慢;且即使愈合后，往往也伴隨著疤痕與色素沉積。中藥茯苓性平、味甘，可調和藥性，且具有美白祛斑的功效[5];白及可收斂止血、消腫生肌，具有促進創面愈合的功效[6];白芷祛風止痛，具有抗炎鎮痛、抗菌和美白的功效[7];川芎行氣活血、祛風止痛，具有抗炎鎮痛的作用[8]?；诖?，本研究擬采用茯苓、白及、白芷、川芎與鱷魚油進行配伍，制成復方鱷魚油燒傷膏，并探討其對淺Ⅱ度燒傷皮膚的修復及抗炎鎮痛作用，以期為該制劑的開發應用提供科學依據。

1 材料

1.1 主要儀器

本研究所用主要儀器有：C21-RT2120型電磁爐（廣東美的生活電器制造有限公司）、HH-6型數顯恒溫水浴鍋（常州國華電器有限公司）、BSA423S型千分之一電子天平[賽多利斯科學儀器（北京）有限公司]、Spark 10M 型酶標儀（瑞士 Tecan 公司）、IX-73P1F型顯微鏡（日本OLYMPUS公司）。

1.2 主要藥品與試劑

鱷魚油購自孝感順利特種養殖有限公司;茯苓、白及、白芷、川芎藥材（批號分別為180901、181001、180812、180912）均購自安徽精誠本草中藥飲片有限公司，經湖北中醫藥大學藥學院葉曉川教授鑒定為真品;京萬紅軟膏（批號212245，規格20 g/支）購自天津達仁堂京萬紅藥業有限公司;表皮生長因子（EGF）、血管內皮生長因子（VEGF）、超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素1（IL-1）的酶聯免疫吸附試驗（ELISA）試劑盒（批號分別為20200724、20200724、20200724、20200724、20200710、20200812）均購自上海撫生實業有限公司;其余試劑均為分析純，水為蒸餾水。

1.3 實驗動物

本研究所用健康清潔級Hartley豚鼠共40只，雌雄各半，體質量（300±50） g，購自湖北逸摯誠生物科技有限公司，動物生產許可證號為SCXK（鄂）2016-0020;所用健康SPF級昆明小鼠共80只，雌雄各半，體質量（22±2） g，購自湖北省疾病預防控制中心，動物生產許可證號為SCXK（鄂）2020-0018。所有動物購入后，飼養于湖北中醫藥大學實驗動物中心，飼養期間均自由攝食、飲水。本動物實驗方案得到湖北中醫藥大學動物管理委員會批準。

2 方法

2.1 復方鱷魚油燒傷膏的制備

取茯苓、白及、白芷、川芎藥材適量，粉碎，過100目篩;分別取上述藥材粉末適量，置于燒杯中，加入凡士林，于70 ℃水浴加熱20 min，混勻;放冷至常溫后，加入相應量的鱷魚油，混勻，即制得復方鱷魚油燒傷膏。筆者按上述方法分別制備了低、中、高3種不同比例的復方鱷魚油燒傷膏（鱷魚油質量分數分別為1.5%、3%、4.5%），分別為配方一、配方二和配方三。

2.2 復方鱷魚油燒傷膏對豚鼠淺Ⅱ度燒傷皮膚的修復作用考察

2.2.1 分組、造模與給藥 參考文獻[9-11]方法造模：實驗前24 h，采用脫毛膏對40只豚鼠背部脊柱左右兩側的皮膚進行脫毛，脫毛面積均為3 cm × 3 cm;脫毛后，采用乙醚對豚鼠進行麻醉，將直徑為2 cm的砝碼置于100 ℃的恒溫熱水中加熱15 min后取出，迅速擦干砝碼上的水分，然后緊貼豚鼠右側脫毛部位皮膚4 s（經前期預實驗發現，燒燙的砝碼緊貼豚鼠背部皮膚4 s即可達到造模效果）;左側脫毛部位作為空白對照，不進行造模和給藥。當豚鼠右側脫毛部位皮膚發白，且次日可見燒傷區域皮膚硬化、結痂，則表明淺Ⅱ度燒傷模型復制成功。將造模成功后的40只豚鼠隨機分為模型組、京萬紅軟膏組（陽性對照）和復方鱷魚油燒傷膏配方一、配方二、配方三組，每組8只。除模型組豚鼠不給藥外，其余各組豚鼠每天按0.7 g/只（劑量根據預實驗結果設置）涂抹給藥2次（早上10：00和下午4：00各給藥1次，下同），連續14 d。

2.2.2 豚鼠創面愈合情況觀察 實驗過程中，每天觀察并拍照記錄各組豚鼠創面愈合情況，包括顏色、軟硬情況;同時，采用透明膜標記法[12]計算其創面愈合率[創面愈合率=（初始燒傷面積-未愈合創面面積）/初始燒傷面積×100%]。

2.2.3 取材及處理 末次給藥后次日，采用乙醚麻醉豚鼠，心臟取血，血樣于4 ℃條件下以3 500 r/min離心10 min，吸取上層血清，分裝后置于-80 ℃冰箱中保存，備用。取血后，將各組豚鼠處死，取其右側燒傷皮膚以及左側正常皮膚，以4%多聚甲醛溶液固定，備用。

2.2.4 豚鼠創面組織病理學形態觀察 取“2.2.3”項下各組豚鼠經4%多聚甲醛溶液固定后的皮膚，常規制作蘇木精-伊紅（HE）染色切片，采用顯微鏡觀察并拍照記錄各組豚鼠創面組織中的炎癥細胞、新生血管等情況。

2.2.5 豚鼠血清相關指標水平檢測 取“2.2.3”項下各組豚鼠的血清，根據ELISA試劑盒說明書方法操作，測定血清中EGF、VEGF、SOD、MDA、TNF-α、IL-1的水平。

2.3 復方鱷魚油燒傷膏對小鼠的抗炎鎮痛作用考察

2.3.1 抗炎作用 采用二甲苯耳廓腫脹法進行實驗。將40只昆明小鼠按體質量隨機分為模型組、京萬紅軟膏組（陽性對照）和復方鱷魚油燒傷膏配方一、配方三組（結合“2.2”項下實驗結果，并為降低實驗成本，不對復方鱷魚油燒傷膏配方二進行考察，下同），每組10只。模型組小鼠右耳涂抹生理鹽水，其余各組小鼠按9 mg/耳（劑量根據預實驗結果設置）涂抹相應藥物，每天2次，連續7 d。末次給藥后30 min，在小鼠右耳正反兩側分別涂抹10 μL二甲苯致炎，左耳不涂抹藥物作為對照;30 min后處死小鼠，以直徑為6 mm的打孔器分別在小鼠兩耳同一部位打下圓形耳片，并稱定其質量，計算腫脹度和腫脹抑制率[腫脹度=右耳耳片質量-左耳耳片質量，腫脹抑制率=（模型組小鼠腫脹度-給藥組小鼠腫脹度）/模型組小鼠腫脹度×100%]。

2.3.2 鎮痛作用 采用醋酸扭體法進行實驗。將另外40只昆明小鼠進行腹部脫毛，再按體質量隨機分為模型組、京萬紅軟膏組（陽性對照）和復方鱷魚油燒傷膏配方一、配方三組，每組10只。模型組小鼠腹部涂抹生理鹽水，其余各組小鼠按0.15 g/只（劑量根據預實驗結果設置）涂抹相應藥物，每天2次，連續7 d。末次給藥后1 h，各組小鼠腹腔注射0.6%醋酸溶液（0.2 mL/只）致痛，然后記錄15 min內小鼠的扭體次數。

2.4 統計學方法

采用SPSS 25.0軟件對數據進行統計分析。數據均以x±s表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD檢驗。檢驗水準α=0.05。

3 結果

3.1 復方鱷魚油燒傷膏對豚鼠創面愈合情況的影響

給藥第1～7天，模型組豚鼠創面干燥、厚實，呈白色或黑褐色;京萬紅軟膏組和復方鱷魚油燒傷膏各配方組豚鼠的創面均比較潮濕、柔軟，呈黃棕色或棕褐色;給藥第8～14天，除模型組外，其余各組豚鼠的創面面積均逐漸縮小，且在第14天時其創面已極大幅度愈合。結果見圖1。

另外，在給藥第14天時，復方鱷魚油燒傷膏配方一、配方三組中已各有3只豚鼠的創面完全愈合，皮膚表面光滑無疤，僅有少量紫紅色印記。

3.2 復方鱷魚油燒傷膏對豚鼠創面愈合率的影響

與模型組比較，給藥第7 天時，京萬紅軟膏組和復方鱷魚油燒傷膏配方一組豚鼠的創面愈合率均顯著升高（P<0.05或 P<0.01）;給藥第9、12、14 天時，京萬紅軟膏組和復方鱷魚油燒傷膏各配方組豚鼠的創面愈合率均顯著升高（P<0.01）。與京萬紅軟膏組比較，給藥第12天時，復方鱷魚油燒傷膏配方三組豚鼠的創面愈合率顯著升高（P<0.05）。結果見表1。

3.3 復方鱷魚油燒傷膏對豚鼠創面病理學形態的影響

豚鼠正常皮膚表皮層結構完整，鱗狀上皮細胞形態結構正常、排列緊密，真皮層膠原纖維含量豐富、可見毛囊皮脂腺等附屬器官、未見明顯炎癥;模型組豚鼠表皮層明顯較薄，真皮層可見較多炎癥細胞浸潤和大量出血、僅有少量結締組織與新生血管;各給藥組豚鼠的創面組織可見較厚的新生表皮層，真皮層中結締組織和新生血管均明顯增多。結果見圖2。

3.4 復方鱷魚油燒傷膏對豚鼠血清相關指標水平的影響

與模型組比較，京萬紅軟膏組和復方鱷魚油燒傷膏各配方組豚鼠血清中EGF、 SOD水平均顯著升高（P<0.01），VEGF、MDA、TNF-α、IL-1 水平均顯著降低（P<0.05或P<0.01）;與京萬紅軟膏組比較，復方鱷魚油燒傷膏各配方組豚鼠血清中SOD、TNF-α水平均顯著升高（P<0.05或P<0.01），配方二組豚鼠血清中MDA水平和配方一、三組豚鼠血清中IL-1水平均顯著降低（P<0.05或 P<0.01）。結果見表2。

3.5 復方鱷魚油燒傷膏對小鼠的抗炎作用

與模型組比較，京萬紅軟膏組和復方鱷魚油燒傷膏配方一、配方三組小鼠的耳腫脹度均顯著降低（P<0.01），腫脹抑制率均高于60%。結果見表3。

3.6 復方鱷魚油燒傷膏對小鼠的鎮痛作用

與模型組比較，京萬紅軟膏組和復方鱷魚油燒傷膏配方一、三組小鼠的扭體次數均顯著降低（P<0.05或P<0.01）;與京萬紅軟膏組比較，復方鱷魚油燒傷膏配方三組小鼠的扭體次數顯著降低（P<0.01）。結果見表4。

4 討論

燒傷一般是指熱力因素引起的組織損害，其創面的愈合過程可分為凝血和止血、炎癥發生、組織增殖及重塑、疤痕組織形成這4個階段：燒傷后，創面立刻發生凝血和止血來保護血管系統;其后機體發生炎癥反應以對抗外來抗原;然后當機體的炎癥反應基本穩定后，開始新生肉芽組織、血管等;最后產生新的上皮和瘢痕組織[13]。京萬紅軟膏是一種治療燒傷的中藥復方油膏制劑，在市面上的銷售量最多[14]，故本研究選擇京萬紅軟膏作為陽性對照進行相關實驗。本研究結果顯示，復方鱷魚油燒傷膏干預第7～14天，豚鼠的創面面積逐漸縮小，且在第14天時，其創面已極大幅度愈合。進一步通過HE染色可知，豚鼠創面組織可見較厚的新生表皮層，真皮層中結締組織和新生血管均明顯增多，表明其創面已逐漸愈合。

EGF是首個被分離出來的生長因子，可通過刺激角質形成細胞的增殖和遷移，促進表皮細胞再生，在皮膚創面愈合過程中發揮著重要作用[15]。VEGF是一種促血管生成因子，在機體處于低氧或炎癥的環境中可大量產生，并能與血管內皮細胞細胞膜上的相應受體結合，通過VEGF/蛋白激酶B（Akt）等信號通路促進血管新生，進而促進創面愈合[16]。本研究結果顯示，經復方鱷魚油燒傷膏干預后，豚鼠血清中EGF水平顯著升高，VEGF水平顯著降低。這提示復方鱷魚油燒傷膏可通過升高血清中EGF水平來促進創面愈合。孫琦等[17]在利用艾灸治療大鼠皮膚創傷的過程中發現，治療3 d后，大鼠創面上皮細胞中的VEGF水平相較于模型組顯著升高;治療7 d后，VEGF水平相較于模型組顯著降低。這與本研究結果類似。筆者推測這可能是由于創面已逐漸愈合，新生血管已生成，故而在創面愈合后期，機體內的VEGF水平降低。

TNF-α是一種促炎性細胞因子，其水平與燒傷的嚴重程度呈正相關，血清中TNF-α水平越高，越容易誘發細胞死亡，進而減緩創面愈合效率[18]。IL-1也是一種促炎性細胞因子，能誘導其他細胞因子和炎癥介質產生，增強機體的免疫應答，從而引起組織損傷[19]。上述2種細胞因子不僅可各自促進炎癥反應，還會相互刺激、相互誘導，激活細胞因子的級聯反應，進而誘發炎癥介質的釋放、增強局部炎癥反應[20]。SOD是一種抗氧化物保護酶，能反映氧自由基的清除能力[21]。MDA是反映機體脂質過氧化程度和細胞損傷程度的重要參數[22]。本研究結果顯示，經復方鱷魚油燒傷膏干預后，豚鼠血清中TNF-α、IL-1、MDA水平均顯著降低，SOD水平均顯著升高。這提示復方鱷魚油燒傷膏可通過抑制血清中TNF-α、IL-1、MDA水平，升高血清中SOD水平而促進創面愈合。

二甲苯誘導的耳腫脹模型是一種急性炎癥模型，可用于抗炎作用研究[23];醋酸誘導的扭體模型是一種疼痛模型，可用于鎮痛作用研究[24]。本研究采用這兩種方法進一步評價復方鱷魚油燒傷膏的抗炎鎮痛作用。結果顯示，經復方鱷魚油燒傷膏干預后，小鼠耳腫脹度、扭體次數均顯著降低。這提示復方鱷魚油燒傷膏的抗炎鎮痛作用良好。

綜上所述，復方鱷魚油燒傷膏可修復豚鼠淺Ⅱ度燒傷皮膚，且對小鼠的抗炎鎮痛作用良好;其作用機制可能與升高血清中EGF、 SOD水平，降低VEGF、MDA、TNF-α、IL-1 水平有關。

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（收稿日期：2021-05-07 修回日期：2021-07-06）

（編輯：唐曉蓮）