急性主觀性耳鳴發病機制及治療進展

王琪妹 王林娥

耳鳴指在無外界聲源時，耳內或顱內感知有一種或多種聲音。耳鳴按發生機制可分為：①主觀性耳鳴：在沒有外界聲源刺激的情況下，聽覺通路上出現的異常信號，是由聽覺刺激的缺失造成的聲音假知覺。②客觀性耳鳴：是由身體產生并通過骨導或中耳腔傳遞到耳蝸的聲音（如血管源性或肌源性）[1]。根據病程可分為：①急性耳鳴：病程在3個月內；②亞急性耳鳴：病程在3～6月內；③慢性耳鳴：病程≥6個月[2]。研究表明耳鳴的病程影響急性主觀性耳鳴的康復效果[3,4]，急性及亞急性主觀性耳鳴預后較慢性耳鳴好[5]，急性主觀性耳鳴患者隨著病程的延長治愈的概率逐漸降低[6]?？陀^性耳鳴發生機制較明確，而主觀性耳鳴的機制尚不十分清楚，本文主要就急性主觀性耳鳴的發生機制與治療進行綜述，以期為進一步研究及指導治療提供理論依據。

1 急性主觀性耳鳴的發生機制

所有關于外周及中樞聽覺傳導通路的異常均有可能導致急性主觀性耳鳴。目前關于急性主觀性耳鳴的產生普遍認為是興奮與抑制的失衡[7]?？赡艿陌l生機制如下：

1.1 外周病變

既往研究認為過度噪聲暴露是急性主觀性耳鳴的主要原因，因此將急性主觀性耳鳴的發生定位在耳蝸。有學者認為耳蝸毛細胞損傷是急性主觀性耳鳴的主要發生部位[8,9]，因為耳鳴患者多伴聽力下降[10]，且耳鳴的響度與聽力閾值有關。有研究顯示聽力損失特別是高頻聽力損失的耳聾伴耳鳴者占96.9%[11]，提示聽力下降是耳鳴發生的高危因素。毛細胞損傷致急性主觀性耳鳴，可能的原因是毛細胞損傷后產生持久性去極化、自發活動增加，使神經興奮性增加、外周傳入增加，聽皮層產生異常信號[12]。急性主觀性耳鳴的誘因，如噪聲損傷等，可通過氧化應激或耳蝸缺血導致急性耳蝸損傷，誘發耳鳴[7]。有研究發現伴耳鳴的正常聽力受試者存在耳蝸死區或外毛細胞（outer hair cell,OHC）損傷[8]；有學者發現耳鳴患者畸變產物耳聲發射（DPOAE）明顯低于無耳鳴的患者，推測OHC的減少與耳鳴的發生有關[13]。Chen總結噪聲暴露后OHC的相關研究結果認為OHC損失達1/3時，純音聽閾也可能正常[14]，可以解釋部分急性主觀性耳鳴患者純音聽閾正常而DPOAE幅值下降。以上均提示毛細胞損傷在急性主觀性耳鳴發生中占有重要地位，多被認為是急性主觀性耳鳴的啟動因素。

毛細胞損傷無法完全解釋耳鳴的發生，耳鳴可能發生在聽力正常的患者中，這類患者毛細胞功能正常。耳鳴的發生可能與內毛細胞或突觸的部分聽神經纖維損傷有關，耳蝸突觸損傷在急性主觀性耳鳴的發生中的作用逐漸被重視。研究發現即使中等噪聲暴露仍可造成突觸的損傷及傳入神經阻滯。Singer等[15]等發現，暴露于10 kHz、120 dB SPL噪聲后2小時，有90%以上大鼠出現急性主觀性耳鳴（31只大鼠中有29只有耳鳴）；組織學發現這部分大鼠耳蝸中部和基底部內毛細胞（inner hair cell,IHC）帶狀突觸顯著減少，這種情況與耳鳴有關；與噪聲暴露前相比，大鼠的聽性腦干反應（ABR）振幅明顯降低，提示IHC帶狀突觸減少，可能與耳鳴發生有關。Dan Bing等[16]發現噪聲暴露誘發急性主觀性耳鳴的大鼠，行為性耳鳴與內毛細胞突觸分子數據一致，且治療后耳鳴減輕的大鼠內毛細胞突觸減少程度較輕，證實噪聲暴露后急性主觀性耳鳴大鼠存在突觸損傷；可能原因是噪聲暴露導致的IHC帶狀突觸損傷、傳入阻滯，改變了聽覺神經活動。突觸病變是目前公認的隱性聽力損失的發生機制[16]，突觸病變致急性主觀性耳鳴者純音聽閾正常，與隱性聽力損失的定義一致。

1.2 中樞病變

隨著研究的深入，中樞聽覺系統在急性主觀性耳鳴發生中的作用逐漸被重視。有學者總結耳鳴發生的中樞部位主要集中在耳蝸核、下丘（inferior colliculus,IC）、聽皮層及邊緣系統等[17]。耳蝸核由耳蝸背側核（dorsal cochlear nucleus,DCN）、腹側核（ventralcochlearnucleus,VCN）組成。研究認為中樞聽覺系統神經元自發放電率（spontaneous firing rates,SFRs）的增加是耳鳴的一種潛在的神經基礎[18]。LUO等[19,20]發現有耳鳴行為的大鼠在爆破聲暴露后即刻出現DCN和下丘的SFRs顯著增加，在DCN中持續1個月，在IC中持續3個月；在爆破聲暴露1天及1月時聽皮層的SFRs無增加，在爆破聲暴露后3個月時SFRs只在有耳鳴的大鼠中增加；上述結果提示急性主觀性耳鳴可能是由于低位聽覺中樞的過度活動所致并支持假設：爆破聲暴露后DCN與IC自發活動的增加可能與聽神經元的過度興奮有關。

我國常用水楊酸類藥物誘導耳鳴，較多研究表明水楊酸誘導的耳鳴多是短暫性的、停藥后消失[21,22]，此特性可提示急性主觀性耳鳴的發生機制。Jastreboff等[19]對豚鼠腹腔注射水楊酸鈉誘導耳鳴，發現2小時后IC神經元的SFRs顯著增加。Manzoor等[23]發現切除耳鳴大鼠DCN的2～3周內，IC的異常興奮顯著降低，說明早期IC的異常激活可能還是由于外周傳入減少。上述研究提示急性主觀性耳鳴出現下丘的過度活動，早期可能是傳入減少所致，隨后可能存在自身的異常激活；因為有研究發現大鼠在切除雙側DCN3～5個月后，噪聲仍可誘發耳鳴，提示IC可能存在自身異常激活。有學者發現在聽覺創傷恢復后IC的過度活動僅限于特定頻率，尤其是與外周聽力閾值下降有關的頻率[24]。Mulders等[24]發現噪聲暴露的豚鼠IC的SFRs增加，且暴露后2小時的自發放電高于暴露后1小時，在耳蝸電圖聽神經復合動作電位（CAP）閾值升高區域，SFRs有升高的趨勢；恢復后的CAP閾值下降程度與IC記錄到的自發活動水平之間存在明顯的相關性，且IC的SFRs與永久性耳蝸損傷的程度成正比。這均提示聽閾下降對IC自發活動增加的作用。

既往研究發現噪聲暴露后聽覺皮層也顯示出自發放電率的增加，提示聽皮層是耳鳴的感知部位。有學者發現聽皮層在耳蝸損傷后第7天和第30天的SFRs都明顯增加[25]，提示增益增加。但也有研究發現噪聲暴露的豚鼠IC的SFRs與急性暫時性閾值喪失之間缺乏相關性[24]，表明最初的聽覺剝奪并沒有觸發自發放電率的增加。LOU等發現爆破聲暴露后的大鼠聽皮層在1天及1月時均未出現SFRs的增加，但在3月時SFRs出現增加，提示聽皮層與慢性耳鳴有關。關于慢性耳鳴機制的研究提示，在耳蝸出現損傷后，中樞聽覺神經系統存在重塑機制[17]，但聽皮層在急性主觀性耳鳴發生中的作用存在爭議，需進一步研究探討。

1.3 神經炎癥

有研究發現神經炎癥可能是急性主觀性耳鳴發生的一個新的機制[26]。Hwang等[26]采用水楊酸誘導耳鳴小鼠模型研究發現，水楊酸誘發耳鳴時，耳蝸和中腦中N-甲基-d-天冬氨酸受體亞基2B（NR2B）基因的表達水平有一定程度的升高。此外，水楊酸誘導的耳鳴，耳蝸和IC的腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor,TNF）-α和白細胞介素（IL）-1β基因也顯著上調[27]。Etanercept是TNF-α阻滯劑，以Fc（單克隆抗體的可結晶部位）區域依賴性方式誘導調節性巨噬細胞，有助于炎癥的消退，已被批準用于風濕性疾病[28]；Hwang等[26,29]研究發現Etanercept可顯著降低水楊酸誘導的耳鳴相關變化，直接改善水楊酸導致的耳鳴；Etanercept還可通過TNF-R和NMDA受體之間的相互作用間接減輕水楊酸誘導的耳鳴。這些發現支持了神經炎癥是水楊酸誘導耳鳴的新機制的假說。

2 急性主觀性耳鳴的治療進展

對于急性主觀性耳鳴患者的治療，目前臨床多采用的治療方案與短期突發性聾的治療方式一致，且治療越早效果越好[30]。目前多認為急性主觀性耳鳴的治療需參考可能的發病機制[30]，低中頻耳鳴多與膜迷路積水有關，蝸孔附近內外毛細胞的活性增加而引起耳鳴，在使用激素治療的基礎上，要結合改善微循環治療，有效率為80.77%[31]；而高頻耳鳴多考慮為毛細胞損傷，要聯合使用離子通道阻滯劑即利多卡因進行治療，療效較低中頻為差，有效率為72.30%[31]。但臨床上因急性主觀性耳鳴就診的患者比例較慢性主觀性耳鳴的患者比例少，追溯其原因，多為急性主觀性耳鳴持續存在，繼發睡眠障礙、焦慮、抑郁等心理障礙，導致生活質量下降，方才就診。耳鳴一直是臨床治療的難點，主觀性耳鳴尤其是慢性主觀性耳鳴，常難以消除[32]，因此較多學者建議應重視患者對的耳鳴的認識及適應，通過降低疾病對患者造成的影響，以達到治療目的。耳鳴治療的新進展如下。

2.1 類固醇類藥物

耳蝸損傷是部分急性主觀性耳鳴發生的主要原因。急性耳蝸損傷可由耳蝸活性氧累積、耳蝸缺血再灌注損傷和耳蝸神經遞質釋放增加等導致的聽神經元興奮毒性引起。動物實驗表明，早期耳蝸損傷具有可逆性[3,7]，既往類固醇治療急性主觀性耳鳴效果研究，認為耳蝸急性損傷的1～3月是可逆的[3]，適當的治療可以消除急性主觀性耳鳴。Yong-Hwi等[3]對139名接受鼓室內注射地塞米松（Intratympanic dexamethasone，ITD）治療的急性主觀性耳鳴患者的治療效果分析發現，急性主觀性耳鳴的治愈率與耳鳴持續時間顯著相關，單側耳鳴比雙側耳鳴效果更好。Shim等[33]研究證實ITD對急性特發性耳鳴和急性噪聲性耳鳴的治療效果相似，有效率分別為35.9%、25%，ITD可能是治療急性噪聲性耳鳴的有效方法。Kim等[7]等采用噪聲誘發大鼠急性主觀性耳鳴，予類固醇藥物治療10天后，類固醇治療組大鼠耳鳴效果明顯優于對照組，證實類固醇可減弱耳鳴強度。上述結果提示ITD在治療急性主觀性耳鳴中的作用。但也有研究對ITD治療急性主觀性耳鳴存在質疑，Lee等[34]對病程1月內的急性主觀性耳鳴患者行ITD治療，發現治療效果與注射生理鹽水的對照組無明顯差異，該結果可能與納入研究對象的聽力有關，聽力均在20～25 dB nHL，提示聽力正?；蚪咏５募毙灾饔^性耳鳴者，ITD治療效果可能不佳，可能與這類患者急性主觀性耳鳴的發生機制有關。關于ITD治療急性主觀性耳鳴，有較多臨床研究正在進行，ITD對急性主觀性耳鳴治療效果需與急性主觀性耳鳴的發生機制結合起來進行探討。

2.2 N-甲基-D-門冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑

已有動物實驗證實NMDA受體活性與急性主觀性耳鳴的發生有關，急性主觀性耳鳴可能與NMDA受體通路激活有關[35]。IHC和初級傳入神經元之間的突觸是谷氨酸能的突觸，有NMDA受體（NMDAR），谷氨酸誘導的突觸興奮毒性使NMDA受體通路激活、樹突腫脹和活性氧產生，而導致突觸損傷[16]，NMDA受體拮抗劑（如AM-101）可抑制這一過程，減輕突觸損傷，保留了IHC突觸和聽覺神經的信號傳遞。Staecker等[35]對急性主觀性耳鳴患者行AM-101治療安全性的第3期臨床試驗表明，在3～5天內反復鼓室內注射AM-101（0.87 mg/mL），未見明顯藥物相關的不良反應，少數患者出現與操作相關的聽力暫時性下降，即聽力下降僅在氣導，提示AM-101對聽力無影響，這與臨床動物模型的結果一致。AM-101作為一種新型的治療急性主觀性耳鳴的藥物，已有研究結果證實其在治療內耳損傷性耳鳴中的作用，進一步的動物及臨床試驗正在進行中。由于NMDA受體僅存在于低自發放電率（low spontaneous rates,LSR）纖維，lSR纖維約占與IHC連接的傳入纖維的40%；Dan Bing等[16]認為中樞增益存在臨界水平，應保持活躍的傳入纖維和穩定的IHC帶狀突觸的臨界水平（60%），以保持產生補償性中樞增益的能力。NMDA受體通路與在急性主觀性耳鳴的發生及其與中樞的聯系需進一步探討。

2.3 認知行為療法

耳鳴的認知行為療法（cognitive behavioral therapy,CBT）是近年治療耳鳴的新方法。CBT是屬于心理治療的一類方法，目的是通過有效的行為認識不良認知和糾正消極思想，CBT方法包括心理教育、咨詢、放松訓練、行為重新激活和正念練習[36]，以減少耳鳴對患者造成的困擾，降低耳鳴對生活質量的負面影響?！稓W洲多學科耳鳴指南：診斷、評估和治療》[32]將CBT作為耳鳴唯一強烈推薦的治療方法。已有大量臨床研究證實CBT治療慢性主觀性耳鳴的療效[37]。關于CBT對急性主觀性耳鳴治療的研究較少，可能與患者患病時間較短、對疾病的認識程度等有關，且患者多不愿意接受耳鳴與心理問題有關；因此CBT是否可以減少急性主觀性耳鳴患者繼發心理障礙的發生、達到治療的目的，尚有待進一步研究。

3 急性主觀性耳鳴的演變

急性主觀性耳鳴有一定的自愈傾向。突發性聾隨訪1個月時，聽力改善率近80%，耳鳴的改善率近85%[38]。余力生等[39]對聽力改善不佳的患者6個月時隨訪，耳鳴改善率為59.65%，1年時隨訪純音聽閾較前無改善，但耳鳴改善率達90.91%；提示耳鳴短期的改善率與聽力的恢復有關，其后若聽力不能恢復，耳鳴也會逐漸減弱，可能與耳鳴中樞代償機制有關。由于急性主觀性耳鳴啟動因素的去除或中樞代償發揮作用，急性主觀性耳鳴可緩解甚至消失。但仍有部分急性主觀性耳鳴會轉化為慢性耳鳴。Lee等[40]認為突發性聾引起的聽力下降在急性耳鳴的發展中起著重要作用，突聾引發的聽力下降激活神經可塑性，改變抑制和興奮之間的平衡，并誘導中樞神經系統重組；聽力恢復后神經可塑性仍存在，可能是急性主觀性耳鳴發展為慢性耳鳴的原因。

4 小結

急性主觀性耳鳴的病程與預后相關。急性主觀性耳鳴的發生機制目前尚不十分明確，耳鳴可影響認知、情緒等功能，導致失眠、焦慮狀態、抑郁甚至自殺的發生，嚴重影響患者的生活質量。及時鑒別急性主觀性耳鳴，選擇合適的治療，消除耳鳴、避免急性主觀性耳鳴轉變為慢性耳鳴、避免繼發心理障礙導致生活質量下降，具有重要意義。關于急性主觀性耳鳴發生機制及臨床治療，仍需進一步深入研究和探索。