家族性肺纖維化研究進展

鄒麗君 范宇斌 蔣國良 孟婕

1中南大學湘雅三醫院呼吸與危重癥醫學科 器官纖維化湖南省重點實驗室,長沙 410013;2長沙市第一醫院呼吸科 410005;3中南大學湘雅醫院呼吸與危重癥醫學科,長沙 410008

特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)是最常見的特發性間質性肺炎,好發于老年人,男性多于女性,主要癥狀和體征包括呼吸困難、咳嗽、Velcro 啰音和杵狀指[1]。研究報道超過20%的IPF 患者有家族史,診斷為家族性 肺 纖 維 化(familial pulmonary fibrosis,FPF)[2]。其定義為家族中有2個或2個以上成員出現肺間質纖維化,為罕見病[1]。目前FPF 發病機制不明,且臨床資料較少。闡明FPF 的發病機制,可進一步指導優生優育及阻斷疾病的發生。本文將從FPF 的定義、遺傳機制及相關基因、臨床表型特點、治療及預后方面進行闡述。

一、流行病學特點

2000年,Marshall等[3]報道了英國25個FPF家族,共67 例FPF 患者,男女比例為1.75∶1,平均診斷年齡為55.5歲。Lee 等[4]在1992 年到2002年間篩選了15個FPF家族,共47例FPF患者,男女比例為2∶1,其中27例FPF患者的平均發病年齡和診斷年齡分別為58.3歲和59.4歲。芬蘭FPF的患病率約為5.9/100 萬[5],英國FPF 的患病率約為1.34/100 萬[3]。我國目前尚無較大規模的FPF統計,以病例報道為主,共報道7個家族共22例肺纖維化(表1)。

表1 中國家族性肺纖維化病例臨床特點

二、遺傳機制及相關基因

研究報道FPF 有多種遺傳方式,多數傾向于外顯率可變的常染色體顯性遺傳[1,4],目前僅有1例常染色體隱性遺傳的報道[13]。近年來,FPF 遺傳基因方面的研究報道越來越多,FPF 的遺傳機制可能參與了散發性肺間質疾病尤其是IPF 的發病機制。目前20%的致病基因已經明確,另有80%尚未明確致病基因[14]。已報道的與FPF 相關的主要基因如下所述。

(一)肺泡穩定性相關基因

Ⅱ型肺泡上皮細胞能夠合成分泌大量肺表面活性物質,包含脂類和蛋白質。肺表面活性物質中8%～10%的蛋白質能與脂質特異性結合,定義為肺表面活性物質相關蛋白(surfactant proteins,SPs)。目前已發現的SPs有4 種,分別為SP-A、SP-B、SP-C、SP-D,相 應 調 控 基 因 分 別 為SFTPA、SFTPB、SFTPC、SFTPD。

2001年,Nogee等[15]首次在FPF 家系中發現了SFTPC 雜合突變,即SFTPC 內含子剪接區4號位點的核苷酸G 被A 取代,使編碼SP-C前體蛋白(pro-SP-C)的4號外顯子漏讀,導致編碼蛋白缺失37個氨基酸,SP-C缺乏。隨后文獻陸續報道了SFTPC 40多個突變位點。SFTPC 基因突變多見于FPF,散發IPF中少見,流行率低于1%[16]。SFTPC編碼pro-SP-C,pro-SP-C 水解數次后裂解為SP-C分泌至肺泡腔。pro-SP-C的C末端定位于內質網腔內,含有BRICHOS結構域。BRICHOS結構域對pro-SP-C起伴侶作用,對pro-SP-C 的成熟、正確折疊及包裝至關重要[17]。FPF 的SFTPC突變多發生于BRICHOS結構域的編碼區,突變后SP-C蛋白折疊異?；虺墒煺系K,誘發內質網應激,抑制泛素/蛋白酶體系統,最終導致肺纖維化,促進細胞凋亡[18-19]。

SFTPA1和SFTPA2 位于10 號染色體長臂,共同編碼SP-A。2009年,Wang等[20]通過對1個FPF家系進行連鎖共分離分析,在FPF 和肺腺癌患者中發現了SFTPA2等位基因231位密碼子的顛 換 突 變(GGG to GTG)。2016 年,Nathan等[21]報道了一個FPF 和肺癌的家系,發現SFTPA1第631位點的核苷酸G 被T 取代,導致編碼蛋白的211位色氨酸殘基被精氨酸取代。SPA 是一種與凝集素同源的多聚體蛋白,在先天防御系統和肺的免疫應答中發揮作用。SFTPA 突變激活非折疊蛋白反應,促進編碼免疫球蛋白結合蛋白報道基因的轉錄,免疫球蛋白結合蛋白表達增加,內質網應激生成X 盒結合蛋白1剪接物,最終加速肺泡上皮細胞凋亡[22]。

ABCA3主要表達于Ⅱ型肺泡上皮細胞,為細胞膜表面ATP結合區的脂質轉運蛋白,參與肺表面活性物質的加工和運輸。Zhou 等[23]報道ABCA3基因突變可能與中國人群的肺間質疾病易感性增加相關。

(二)端粒酶調控基因

端粒是DNA 末端一段多鳥嘌呤的重復序列,保護染色體和基因的完整性。端粒隨細胞分裂而損耗,縮短到一定長度后,細胞便無法啟動分裂,走向衰老和凋亡。端粒酶存在于干細胞、生殖細胞以及惡性腫瘤細胞等細胞中,通過在染色體末端添加端粒重復序列(TTAGGG)來抵消細胞分裂所致的端?？s短,由端粒酶RNA、端粒酶逆轉錄酶(telomerase reverse transcriptase,TERT)和相關蛋白組成。研究報道,肺纖維化是端粒病譜上的主要疾病之一,端粒酶相關基因(如 TERT、TERC、RTEL1、PARN、TINF2 和DKC1 等)突變占FPF病例總數比例約多達25%,在散發性IPF中約占1%～3%[24]。

TERC和TERT 分別位于第3 號染色體長臂和第5號染色體短臂。2007年,Armanios等[25]在73例FPF先證者中發現了5例TERT 突變和1例TERC突變,并在突變患者中檢測到端?？s短。通過對比先證者、攜帶者和正常人群的端粒長度,發現先證者和攜帶者的端粒平均長度比正常人群明顯縮短,表明攜帶基因突變的無癥狀人群也有患FPF的風險。目前關于TERT 和TERC 突變導致肺纖維化的具體機制尚不明了。有研究表明,Ⅱ型肺泡上皮細胞端粒功能障礙可引起DNA 損傷應答,激活p53通路,從而誘導細胞衰老及肺上皮細胞穩態失衡[26]。TERT 和TERC 突變可能激活Wnt-β-catenin通路,升高TGF-β,促進上皮間質轉換,但仍需進一步研究證實[27]。

DKC1基因編碼端粒酶復合物成分,參與核糖體合成和端粒修復。DKC1突變可導致先天性角化不良,超過20%的患者可并發肺部疾病[28]。2014年,Kropski等[29]報道了1 例FPF 家系先證者的DKC1新位點突變(c.1213A＞G)。目前關于DKC1致肺纖維化的機制尚未明了,仍需進一步探索。

2015年,Stuart等[30]首次報道了2個與端粒酶長度相關的新基因(PARN 和RTEL1)與FPF有關。隨后Kropski等[31]在188個FPF 家系中發現13個家族有PARN 突變。2018年,中國也報道了1例FPF 家系PARN 基因突變[12]。RTEL1參與端粒的修復,是先天性角化不良的突變位點之一,FPF患者比對照組的RTe L1基因保守位點的突變數目更多,有害程度更高(P=1.6×10-6)[30]。PARN 和RTEL1 基因參與肺纖維化的機制仍需進一步研究。

(三)MUC5B基因

MUC5B是氣道分泌性黏蛋白的成分之一,主要由黏膜下腺合成,正常主要分布在傳導性支氣管,在氣道黏液纖毛清除、調節氣道炎癥、防御肺部感染方面發揮重要保護作用。MUC5B 基因位于染色體11p15 的保守簇,主要調控氣道黏蛋白MUC5B合成。MUC5B是IPF和FPF的等位危險基因,研究發現位于 MUC5B 啟動子的SNP(rs35705950)與FPF和IPF 相關性最強,存在于34%的家族性肺間質病和38%的IPF,僅有9%存在于正常對照[32]。文獻報道MUC5B rs35705950啟動子G＞T 多態性與中國男性IPF患者遺傳易感性相關[33]。MUC5B基因突變導致MUC5B分泌過多,潴留在肺泡和蜂窩組織內,反而導致肺清除能力下降,隨著時間的推移,肺慢性損傷最終發展為肺纖維化。Chen等[34]報道內質網核蛋白2觸發X盒結合蛋白1剪接,剪接的X 盒結合蛋白1通過MUC5B啟動子變異依賴途徑上調氣道上皮細胞中MUC5B的表達,所以抑制內質網核蛋白2依賴通路/元件可能為IPF 的治療提供新途徑。MUC5B在病理情況下受到肺微環境及疾病發生的相互影響異常表達,其參與肺纖維化發病的具體機制有待進一步研究證實。

三、FPF臨床表型特點

FPF診斷主要依賴于高分辨率CT 影像表現符合肺纖維化及結合家族史,必要時可行肺穿刺活檢明確診斷[3]。FPF 患者通常起病隱匿,發病年齡較早,男性多于女性,主要癥狀和體征與IPF 患者相似,表現為干咳、進行性勞力性呼吸困難等,多數患者雙肺下部可聞及吸氣相Velcro啰音,部分患者可出現杵狀指(趾)。晚期可出現肺動脈高壓、肺源性心臟病等并發癥[3-4]。

(一)影像表現

FPF的高分辨率CT 主要表現為普通型間質性肺炎,即伴或不伴外周牽引的牽拉性支氣管擴張或支氣管擴張的蜂窩影,以胸膜下肺基底部分布為主,分布往往具有異質性。少部分表現為非特異性間質性肺炎、隱源性機化性肺炎、過敏性肺炎、肺中央結節以及未分類的間質性肺炎[35]。

(二)病理學檢查

FPF的病理學表現主要為普通型間質性肺炎,即明顯肺纖維化伴結構扭曲(破壞性瘢痕伴或不伴蜂窩樣改變),纖維化主要分布在胸膜下和/或間隔旁;肺實質有斑片狀纖維化累及;成纖維細胞灶。部分表現為非特異性間質性肺炎、隱源性機化性肺炎、過敏性肺炎以及未分類的間質性肺炎等[35]。

(三)肺功能檢查

FPF的肺功能表現為限制性通氣功能障礙和彌散功能降低,肺活量、肺總量減少,功能殘氣量和殘氣量降低,第1秒用力呼氣容積與FVC 之比正?；蛟黾?流速容量曲線的最大峰值增加,通氣血流比例失衡。

(四)血清學檢查

風濕因子、自身免疫性抗體等血清學檢查主要用于排除繼發性因素所致的肺纖維化,如自身免疫性疾病肺受累等。建議進行自身抗體譜測定以及血尿常規、肝腎功能、肌酶等測定,用于判斷有無多臟器受累等,均有助于鑒別診斷。

四、預后及治療

FPF預后欠佳,發病后平均中位生存期僅7年左右[36]。但因FPF為家族遺傳性疾病,目前治療上尚無明確有效的方法。Koga等[37]報道了1例通過吡非尼酮治療后肺纖維化程度及呼吸困難癥狀明顯好轉的FPF 病例。最近有文獻報道FPF 和IPF對吡非尼酮耐受性較好,兩者使用吡非尼酮的不良反應差異無統計學意義,但仍需大樣本臨床試驗進一步證實[38]。目前尚無文獻報道肺移植對于FPF的治療效果,仍需進一步研究。

FPF尚無有效的藥物治療,病死率高,但由于其在臨床上罕見,早期發現和干預仍較為有意義。對于有家族史的肺纖維化患者,其無癥狀的家庭成員應加強監測,避免吸煙等可能會導致肺纖維化的危險因素,并進行早期的遺傳學咨詢。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突