隱源性機化性肺炎復發的危險因素分析

龐玉 黃凌燕 崔節達 王昭君 張正平 陳娟

1寧夏醫科大學總醫院呼吸與危重癥醫學科,銀川 750004;2寧夏醫科大學總醫院病理科,銀川 750004;3寧夏醫科大學總醫院重癥醫學科,銀川 750004;4寧夏醫科大學總醫院放射科,銀川 750004

機化性肺炎是指組織病理學表現為肺泡內、肺泡管、呼吸性細支氣管及終末細支氣管腔內有成纖維細胞和肌成纖維細胞混合松散結締組織組成的肉芽組織栓(Masson小體)填充為特征的一種特殊類型的間質性肺疾病[1]。機化性肺炎按病因分為無明確病因的隱源性機化性肺炎 (cryptogenic organizing pneumonia,COP)和由感染、藥物、結締組織疾病等所引發的繼發性機化性肺炎兩類[2]。2013年ATS/ERS[2]有關特發性間質性肺炎分類中對COP的界定為:沒有明確的致病原或其他臨床伴隨疾病,病理學表現為機化性肺炎,可伴有或不伴有間質炎癥及細支氣管病變的一類間質性肺疾病,屬少見病。

過去20年由于肺活檢技術的提高,COP發病率逐年增高[3]。臨床癥狀非特異性[1],亞急性起病,常表現為咳嗽、發熱、呼吸困難,實驗室檢查可見白細胞、C反應蛋白和血沉升高。胸部高分辨率CT 常見的影像表現[4]有實變影、磨玻璃滲出影、結節影、支氣管擴張、反暈征等。

糖皮質激素是目前治療COP 最有效的藥物[5-6],預后較好[7],但在激素停止用藥或減少劑量時,常常出現復發。有研究表明[8-10],COP的復發率達13%～58%,復發后需通過恢復或增加糖皮質激素劑量治療,長期應用皮質類固醇治療往往會產生顯著的不良反應[8],因此探討COP復發的危險因素對減少復發有著重要的意義。

本文回顧性分析寧夏醫科大學總醫院2017年1月至2020年1月經臨床-影像-病理確診COP 患者的臨床癥狀、實驗室檢查、影像表現、治療反應性以及治療后病灶殘存情況等,探討COP 復發的危險因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性研究。收集并分析寧夏醫科大學總醫院呼吸與危重癥醫學科2017年1月至2020年1月組織病理學確診的COP患者31例,6例通過經電視輔助胸腔鏡手術切除獲取,8例通過超聲引導下經皮肺穿刺活檢術獲取,17例通過經支氣管鏡肺活檢獲取。根據COP 患者隨訪情況分為復發組(12例)與非復發組(19例)。本研究經寧夏醫科大學總醫院科研倫理委員會批準(倫理編號:KYLL-2021-381),獲得患者知情同意。

1.2 診斷標準與排除標準

1.2.1 機化性肺炎的病理診斷標準 在肺泡內、肺泡管伴或不伴細支氣管中可見纖維肉芽組織存在,并在肺泡間隔中有慢性炎癥細胞浸潤,但肺泡結構通常正常[9]。

1.2.2 COP的診斷標準 參考2013年ATS/ERS診斷標準[2]:(1)通過經電視輔助胸腔鏡手術切除或經皮肺穿刺活檢或經支氣管鏡肺活檢獲得的肺部病灶組織病理學明確為機化性肺炎;(2)有與COP兼容的臨床和影像學特征;(3)通過糖皮質激素治療有效或未經治療自發改善;(4)無明確病因。

1.2.3 COP復發的診斷標準 排除感染、心力衰竭或肺栓塞等繼發因素,在糖皮質激素治療減量或停藥期間出現以下情況: (1)臨床癥狀的反復;(2)胸部CT 中出現新浸潤影和/或原有病灶加重;(3)糖皮質激素治療再次改善[11-12]。

1.2.4 COP 排除標準 (1)病理學有機化性肺炎表現,但臨床確定為繼發性機化性肺炎;(2)因嚴重的心肺功能異常、難以控制高血壓、嚴重凝血機制異常等原因無法獲取肺組織學標本者;(3)隨訪不足1年者。

1.3 COP影像表現、激素治療方案及治療轉歸的評估

1.3.1 COP影像表現的界定 (1)實變影;(2)磨玻璃滲出影;(3)結節影;(4)腫塊影;(5)支氣管擴張;(6)反暈征[4,13]。

1.3.2 COP 患者激素治療方案 參照COP 患者激素治療的共識[8,14],以醋酸潑尼松等效劑量表示患者應用激素的劑量。

1.3.3 激素治療后病灶殘存情況的評估 激素治療后每位納入者至少隨訪6個月,根據復查肺部高分辨率CT 病灶殘存情況分組。(1)完全可逆:肺部病灶完全吸收;(2)部分可逆,有殘余病灶:肺部病灶部分吸收,但遺留殘存病灶,伴或不伴有纖維化形成[13,15]。

1.3.4 肺部影像學的質量控制 所有機化性肺炎患者的胸部影像學的解讀,由3位以上經驗豐富的胸組影像醫師在對所有病例資料不知情的情況下單獨閱片決定。觀察者之間的分歧通過組內討論解決。

1.4 研究方法 收集患者的臨床資料,包括性別、年齡、吸煙史、臨床表現、實驗室檢查以及高分辨率CT 等資料。此外,收集COP患者的治療情況,包括糖皮質激素起始劑量、首次出現癥狀到初始治療平均間隔時間、糖皮質激素治療持續時間、醋酸潑尼松累積劑量、激素治療后病灶吸收情況等。

1.5 隨訪 本研究初始納入COP 患者39例,因7例失訪、1例死亡,故8例患者排除COP觀察隊列,共31例COP患者完成了至少12個月的隨訪,隨訪時間從確診COP 至本研究結束,中位隨訪時間(P25,P75)為22.0 (18.0,39.0)個月。隨訪方式包括電話、門診、住院隨訪,每3～4個月收集患者臨床資料、胸部影像學檢查、治療情況等。

1.6 統計學分析 應用SPSS 21.0軟件對研究數據進行分析和處理。計量資料若數據符合正態分布,以±s表示,2組總體均數的比較采用t檢驗;若不符合正態分布,以M(P25,P75)表示,2組資料的比較采用秩和檢驗。計數資料采用χ2檢驗。應用logistic多因素回歸方法進行COP復發危險因素分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 COP患者一般資料、臨床特征及治療情況

2.1.1 COP 患者一般資料及臨床特征 31 例病理診斷的COP患者,男19例(61.3%),女12例(38.7%),男女比例為1.58∶1,年齡范圍為32～75歲,平均年齡 (57.26±10.60)歲,有吸煙史16例(51.6%)。31例COP 患者常見的臨床癥狀有咳嗽(25例,80.6%)、氣短(19例,61.3%)、發熱15例(48.4%)。影像表現主要有磨玻璃滲出影(27 例,87.1%)、實 變 影 (13 例,41.9%)、結節影(13例,41.9%)、反暈征(7例,22.6%)(圖1)。病理學改變常表現為:肺泡腔內嗜伊紅的纖維素樣物沉積形成纖維素球,其內部及周圍可見由纖維母細胞/肌纖維母細胞增生形成的息肉樣結節交替分布(圖2)。

圖1 確診隱源性機化性肺炎患者高分辨率CT 影像學改變,肺內可見磨玻璃滲出影 (箭頭示)

圖2 隱源性機化性肺炎患者經皮肺穿刺活檢病理表現,肺泡腔內可見纖維母細胞栓 (箭頭示) HE ×200

2.1.2 COP患者治療情況 31例COP患者均接受糖皮質激素治療,從首次出現癥狀到初始治療中位時間間隔(P25,P75)為18.0 (7.0,30.0),至隨訪結束激素累積治療 (13.38±5.65)個月,激素平均起始劑量(42.02±16.04)mg/kg,至隨訪結束醋酸潑尼松平均累積劑量(112.28±44.38)mg/kg,激素治療后10 例 (32.3%)患者病灶完全吸收,21例(67.7%)患者病灶有殘存。

2.2 COP復發組與非復發組臨床參數比較

2.2.1 COP復發組與非復發組臨床資料比較 31例COP患者中,復發組12例,男8例,女4例,年齡范圍為33～75歲,平均年齡(60.25±10.69)歲,吸煙7例,其中復發1次8例 (66.7%),復發2次2例 (16.7%),復發4次2例 (16.7%),中位復發次數 (P25,P75)為1 (1,2)次,至首次復發的中位時間 (P25,P75)為9.0 (4.0,12.5)個月。COP 復發組纖維蛋白原高于非復發組(t=2.539,P=0.017);COP 復發組影像表現實變影高于非復發組 (χ2=13.780,P＜0.001)。復發組與非復發組臨床參數比較見表1。2.2.2 COP 復發組與非復發組治療情況比較 COP復發組至隨訪結束激素累積劑量、至隨訪結束時激素總療程高于非復發組 (t值分別為4.056、3.706,P值均＜0.01),2組之間應用激素起始劑量、至首次復發激素累積劑量、至首次復發激素使用療程、激素治療后CT 轉歸情況以及首次出現癥狀到初始治療時間比較差異均無統計學意義。見表2。

表1 隱源性機化性肺炎復發組與非復發組臨床資料比較

表2 隱源性機化性肺炎復發組與非復發組治療情況比較

2.3 COP 復發的危險因素分析 以COP 復發為因變量,以實變影、纖維蛋白原為自變量,進行多因素logistic回歸分析,結果顯示:影像表現實變影是COP復發的獨立危險因素。見表3、4。

表3 量化賦值表

2.4 纖維蛋白原對COP復發的ROC 曲線分析纖維蛋白原對COP 的復發有一定的預測價值,以4.11 g/L 為臨界值時,曲線下面積是74.6%(95%CI:0.564～0.927,P=0.023)。見圖3。

圖3 纖維蛋白原預測隱源性機化性肺炎復發的受試者工作特征曲線

3 討論

COP是特發性間質性肺炎的一種[16],屬少見病,其發病率呈逐年上升的趨勢,男性與女性發病無差異,平均發病年齡為40～60 歲,兒童少見。COP患者最常見的臨床表現為咳嗽與氣短,部分患者有發熱、胸痛、咯血,體征可有濕啰音。實驗室檢查常表現白細胞、ESR 及C 反應蛋白升高,PaO2下降。COP的發病機制[1]與凝血和纖溶級聯的失衡有關。Liao等[17]研究顯示纖維蛋白原抗體滴度升高與COP 的發病有關。本研究結果顯示:COP復發組纖維蛋白原高于非復發組,但在多因素分析中,并未提示纖維蛋白原是COP 復發的危險因素,考慮與樣本量較小有關。有研究表明[4,18-19],COP常見的影像表現是雙肺多發游走性的實變影與磨玻璃滲出影,也可見結節影、腫塊影、反暈征與支氣管擴張等。本研究數據顯示COP的影像表現以磨玻璃滲出影、實變影及結節病灶為主。既往有研究提示反暈征系COP 特征性表現[20],本研究中影像學反暈征占22.6%,并未發現反暈征在復發組與非復發組間差異有統計學意義。

糖皮質激素是目前治療機化性肺炎最有效的藥物。Epler[14]建議最初醋酸潑尼松60 mg/d 或0.5～1 mg·kg-1·d-1,治療1～3個月后,逐漸減少至20～40 mg/d,以后隔日20～40 mg,全療程為1年。Lazor等[8]提出了標準化GERM “O”P方案:0.75 mg·kg-1·d-1醋酸潑尼松治療4 周,改為0.5 mg·kg-1·d-1治療4周,后改為20 mg/d治療4周,后改為10 mg/d治療6周,最后5 mg/d治療6周。雖然他們對于COP 患者應用激素治療的療效有普遍共識,但治療方案的具體情況尚未達到共識,針對COP激素治療總療程為9～12個月。在減?；驕p少糖皮質激素治療時,往往會出現COP復發。Lazor等[8]曾報道大約有13%～58%的COP患者復發,27%的患者有2次或更多的復發,初次復發通常發生在初始發病后3～12個月。在本研究中,有38.7% COP 患者出現復發,其中33.3%的患者出現2 次及以上的復發。75.0%的COP的復發發生在激素治療3～12 個月,另外3例分別在13個月、15個月和45個月,這與既往報道一致。此外,本研究發現至隨訪結束時復發組應用激素的累積劑量及激素療程明顯高于非復發組,但考慮本研究為回顧性研究,樣本例數少,應用激素途徑、劑量及療程不統一,且近期有研究[11,21]認為激素劑量及療程與復發無關,因此本研究未將至隨訪結束時復發組應用激素的累積劑量及激素療程納入多因素logistic回歸分析。

有研究發現[13]影像表現為實變影是COP復發的危險因素,可能的原因與實變影內有更多的肉芽組織栓填充肺泡腔相關。Saito等[11]曾有研究,支氣管擴張可能是復發的因素。本研究數據顯示影像學為實變影在COP 復發組明顯高于非復發組;經多因素分析顯示影像表現實變影是COP 復發的獨立危險因素。另有研究[8]評估了48例經活檢證實COP患者的復發,發現首次出現癥狀到初始治療時間的延長、谷氨酰轉移酶和堿性磷酸酶水平升高是多次復發的危險因素,但本研究顯示:谷氨酰轉移酶和堿性磷酸酶水平與復發無關,考慮與樣本量少有關。還有報道[12,21-22]指出發熱、雙肺多發斑片影、肺泡內纖維蛋白含量升高、肺泡灌洗液中性粒細胞百分比升高以及肺表面活性物質結合蛋白D升高都是COP復發的因素。本研究僅僅顯示影像表現為實變影是COP 病灶復發的獨立危險因素,考慮與納入患者的樣本量有關。

表4 隱源性機化性肺炎復發的危險因素的多因素logistic回歸分析

綜上所述,本研究結果顯示:COP 復發組纖維蛋白原高于非復發組;COP 復發組影像表現為實變影者高于非復發組,多因素分析顯示實變影是導致COP復發的危險因素。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突