牙周炎與癌癥相關性的研究進展

劉雪威，林曉萍

癌癥的發生是一個多因子多步驟的復雜過程，年齡、感染、不良生活方式等與癌癥的發生密切相關。近年來，牙周炎作為一種高患病率的慢性炎癥，其與癌癥之間的相關性逐漸受到關注。已有研究表明，牙周炎患者患癌風險升高[1-2]，牙周炎可能與頭頸癌、肺癌、乳腺癌、消化道癌等癌癥具有相關性[3-6]。

1 牙周炎與癌癥相關可能機制

持續的化學刺激、細菌或病毒引起的慢性炎癥會促進腫瘤的發生和發展，是癌癥的危險因素[7-8]。在腫瘤微環境中，積壓的炎癥有助于惡性腫瘤細胞的增殖、存活和轉移，有利于血管的生成，可破壞適應性免疫，減弱其對激素和化療藥物的反應[9]。一旦炎癥微環境建立，發展中的腫瘤細胞與其間質細胞之間的相互作用可維持腫瘤細胞的增殖并促進腫瘤的進展[8]。

1.1 炎癥細胞因子

在腫瘤發生的初始階段，炎癥因子介導了腫瘤相關基質的發展[7]。牙周炎是一種慢性炎癥，持續的炎癥反應可導致全身炎癥細胞因子增加，包括C反應蛋白、白介素(interleukin，IL)-1、IL-6和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等。這些炎癥細胞因子參與腫瘤微環境中細胞間的相互作用，可能導致未來的癌變[10]。IL-6具有促進腫瘤發展的作用[11]，可以直接促進腫瘤細胞的增殖、存活和侵襲，也可誘導促炎因子和血管生成促進因子的產生，包括IL-1細胞抑制因子、IL-8、C-C基序趨化因子(C-C motif chemokine，CCL)2、CCL3、CCL5、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子和血管內皮生長因子，它們以自分泌和/或旁分泌方式作用于腫瘤微環境中的免疫細胞和非免疫細胞[12]，進而促進腫瘤的發生發展。微小RNA(microRNA，miR)-155是一種致癌RNA，TNF-α等炎癥介質可誘導miR-155的表達[13]。TNF-α已被證明可以促進癌細胞增殖、遷移、上皮-間充質轉化以及增加細胞因子的產生[14]。TNF-α激活的信號通路和轉錄因子是癌細胞侵襲和轉移的關鍵。TNF-α通過NF-κB信號通路可增強口腔鱗狀細胞癌(oral squamous cell carcinoma，OSCC)細胞的侵襲轉移能力[15]，并且能誘導間皮細胞分泌基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)-9，增加癌細胞MMP-9的分泌表達，從而促進癌細胞的侵襲[14]。MMPs高表達與腫瘤的侵襲性生長密切相關，其誘導宿主細胞的遷移增加是上皮性腫瘤從良性轉變為侵襲狀態的重要標志。

1.2 牙周致病菌

口腔菌群可增加亞硝胺的生成，亞硝胺具有致癌作用[6, 16]。在牙周炎的發生發展及因各種原因導致的牙齒脫落過程中，口腔內的牙周致病菌和亞硝胺會進入組織誘發癌變。牙齦卟啉單胞菌(Porphyromonasgingivalis，P.gingivalis)可將乙醇轉化為致癌衍生物乙醛，繼而誘導DNA損傷、上皮細胞突變和過度增殖[17-18]。P.gingivalis可能通過抑制宿主細胞死亡和誘導細胞增殖參與腫瘤的發生，還可通過分泌核苷二磷酸激酶減少上皮細胞產生IL-1β，從而促進腫瘤細胞的免疫逃逸[19]。另外，P.gingivalis可上調MMP-1、MMP-2、MMP-9的表達水平[20-22]。P.gingivalis和具核梭桿菌(Fusobacteriumnucleatum，F.nucleatum)引起的炎癥反應期間，在TNF-α和IL-6的影響下，上皮細胞和免疫細胞產生活性氧(reactive oxygen species，ROS)和活性氮(reactive nitrogen species，RNS)。ROS和RNS在癌癥發展中起關鍵作用，可以引起DNA堿基改變、DNA鏈斷裂、腫瘤抑制基因受損和原癌基因表達增強。齒垢密螺旋體(Treponemadenticola，T.denticola)通過毒力因子糜蛋白酶樣蛋白酶(chymotrypsin-like proteinase，CTLP)破壞各種細胞外基質蛋白，激活pro-MMPs，參與腫瘤侵襲。T.denticola和T.denticola-CTLP可能引起上皮細胞結構損傷，通過激活絲裂原活化蛋白激酶信號通路控制細胞增殖、存活以及免疫調節，在癌癥的發生發展中發揮作用[23]。

2 牙周炎與頭頸癌

頭頸癌(head and neck cancer，HNC)包括發生在鼻咽、鼻旁竇、口腔、口咽、喉咽和喉頭的癌癥，其中90%為鱗狀細胞癌。Moraes等[24]病例對照研究表明，口腔癌和/或口咽癌患者?；加兄囟妊乐苎?，在校正吸煙和酒精因素后牙周炎的嚴重程度仍可被視為口咽癌的潛在風險指標。Chen等[25]研究表明，牙周炎會增加咽喉癌尤其是口咽癌的發病風險，通過牙周治療可以降低風險。

牙周炎與HNC之間相關機制雖不明確，但炎癥細胞因子與牙周致病菌均可能是HNC的致癌因素。在OSCC細胞中，P.gingivalis通過激活ERK1/2-Ets1、p38/HSP27和PAR2/NF-κB途徑來促進細胞遷移，誘導MMP-9表達[18]，并且P.gingivalis可提高MMP-9的活性[26]。

3 牙周炎與消化道癌

消化道癌癥是指發生在口腔、咽、食道、胃、小腸(十二指腸、空腸、回腸)和大腸(盲腸、闌尾、結腸、直腸、肛門)等部位的癌癥，其中胃癌、結直腸癌、食管癌位于我國2014年惡性腫瘤發病率的前10位[27]。Abnet等[6]在一項隊列研究中發現，牙周炎可能通過緩慢釋放炎癥介質，增加患者消化道癌癥的患病風險，牙齒缺失較多的患者患消化道癌癥的風險更高。Gao等[18]研究發現，食道癌組織中P.gingivalis感染比在非癌組織中更為普遍，細菌載量與食管鱗狀細胞癌的分化程度、淋巴結轉移和TNM分期呈正相關。Momen-Heravi等[28]研究表明，存留牙齒數少(0～16顆)以及牙槽骨中重度吸收的婦女患直腸癌的風險增加。但Ren等[29]的研究及分析表明，牙齒脫落、牙周疾病與結直腸癌之間沒有關聯。

目前，牙周炎與消化道癌癥之間的相關性研究主要集中在P.gingivalis和F.nucleatum等牙周致病菌。OSCC、食管鱗狀細胞癌、結直腸癌、胰腺癌的發病均可能受P.gingivalis內毒素和外毒素的影響而進一步發生發展。P.gingivalis在結直腸的高pH值微環境中具有較高的粘附性，粘附后破壞黏液層，接觸上皮細胞，最終促進結腸癌的發生。F.nucleatum能通過消化道或血液傳播至腸腔，可能與大腸癌的發生發展關系密切，同時在直腸癌的侵襲和轉移過程中也發揮重要作用[30]。

4 牙周炎與肺癌

肺癌是我國人群中最常見的死亡病因，長期占據我國癌癥發病數和死亡數第一位[27]。牙周炎和肺癌之間可能存在某種相關性?？谇唤】禒顩r不佳者(包括有牙齒脫落、齲齒和牙周病史)患肺癌風險增加[4]。吸煙是牙周炎和肺癌的共同危險因素，如果吸煙者患有牙周疾病，則其患肺癌的可能性更大[31]。美國一項病例對照研究表明：牙齒脫落與患肺癌風險增加顯著相關，并在調整了潛在混雜因素后發現牙周病史與患肺癌風險增加具有相關性[4]。Zeng等[32]通過對5項隊列研究的Meta分析發現，牙周炎患者患肺癌的風險增加1.24倍；對其中4項隊列研究進行吸煙狀況校正后發現牙周炎患者患肺癌風險增加了1.32倍。Michaud等[33]研究表明，在校正吸煙及吸煙年限后，重度牙周炎和無牙頜癥患者患肺癌風險升高2倍以上。

牙周致病菌可誘導炎癥反應，CRP、IL-1β、IL-6、TNF-α和MMPs表達水平升高[4]，可能會引起和促進肺癌的發展。此外，肺部存在一種可能直接導致肺癌發生的獨特微生物組，主要是由于呼吸時微量吸入唾液而進入肺部的口腔微生物群[34]。

5 牙周炎與肝癌

肝癌位列我國2014年惡性腫瘤發病率第4位[27]。Chen等[35]研究表明，牙周炎與肝癌具有相關性，牙齒脫落會增加患肝癌的風險，并且牙齒脫落數量與患肝癌風險呈線性相關：每增加5顆牙齒脫落患者患肝癌風險增加5%。研究發現，在女性和BMI較高的人群中，牙周炎可明顯增加患肝癌的風險[36]。Yang等[37]通過一項前瞻性隊列研究發現，男性吸煙者的牙齒缺失數目與肝癌發病風險增加相關，與缺牙數為0～10顆的患者相比，缺失11～31顆牙齒的患者患肝癌的風險增加42%，失去32顆牙齒的患者患肝癌的風險增加45%，但兩者之間無線性相關。

牙周炎與肝癌之間的相關機制可能與牙周炎引起的炎癥反應及非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)相關[38]。全身慢性炎癥反應可促進肥胖相關的胰島素抵抗，而胰島素抵抗是NAFLD進程的關鍵因素[35,38]。另外，牙周炎引起腸道微生物組的變化，既往研究報道此變化與NAFLD密切相關[38-39]，而NAFLD會發展為肝硬化甚至肝癌。

6 牙周炎與乳腺癌

乳腺癌是發生在乳腺腺上皮組織的惡性腫瘤，位于全球女性癌癥發病率首位。Freudenheim等[40]對93 676例50～79歲絕經后婦女研究后發現，在自我報告有牙周病史的患者中，乳腺癌的患病風險顯著增加。Sfreddo等[5]研究表明，診斷為牙周炎的女性患者乳腺癌的患病率是無牙周炎女性患者的2～3倍。然而Michaud等[33]研究未發現女性乳腺癌與牙周炎之間存在顯著相關性。

乳腺癌可能與牙周炎引起的慢性炎癥以及牙周致病菌相關[41]。牙周炎引起的慢性炎癥刺激會導致機體產生炎癥細胞因子，如IL-1、IL-8、IL-2等，可能對乳腺癌的發生發展有促進作用，同時，這些炎癥細胞因子刺激環氧合酶(COX)-2表達增加，COX-2可激活原癌基因，抑制抑癌基因表達，最終導致乳腺癌的發生[42]。

綜上所述，目前證據支持牙周炎與頭頸癌、肺癌以及肝癌之間存在一定的相關性，但牙周炎與消化道癌和乳腺癌之間相關性結論尚不統一，仍需進一步研究。當前國內外關于牙周炎與癌癥相關的研究大多根據牙齒缺失來評估牙周炎的嚴重程度，前文中牙齒缺失均不限于因牙周炎造成的牙齒缺失，齲齒、外傷等因素均可能造成牙齒缺失，因此仍需更多研究對牙周情況進行專業評估，包括測量牙周袋深度、附著喪失、探診出血程度等，并在此基礎上研究牙周炎與癌癥間的相關性，以明確牙周炎在癌癥發展過程中的作用及牙周炎是否可以作為癌癥發病的獨立危險因素，以期加強人們對牙周健康的意識，通過牙周炎的防治來降低癌癥的發病率，改善癌癥的預后。