雷公藤甲素及其衍生物納米制劑研究進展

陳新美，林志浙，陳建明，武 鑫,*

(1.福建中醫藥大學藥學院,福州 350122；2.上海維洱實驗室，上海 201712)

雷公藤甲素是來源于中藥雷公藤的天然二萜類化合物[1](結構式見圖1)，具有抗風濕、抗菌、抗炎、免疫調節和抗腫瘤等多種藥理作用，尤其抗風濕和抗腫瘤療效顯著[2-3]，但雷公藤甲素對機體有很大的毒副作用，限制了臨床應用[4-6]。近年來，對雷公藤甲素等化學藥物進行結構修飾成為降低化療藥物毒性的一種方法，而在雷公藤甲素基礎上進行結構修飾，制備雷公藤甲素衍生物，如合成水溶性的雷公藤甲素亞甲基磷酸鹽和1,4-琥珀?；坠偌姿剽c鹽(PG490-88)[7-8]等前藥，能顯著降低雷公藤甲素的毒性。

納米載體廣泛用于運輸治療藥物或任何其他物質到目標部位，通過對納米載體表面、成分及其形狀等理化性質的修飾，可以提高其活性，從而減少藥物副作用。納米載體具有增強生物分布、藥動學、穩定性和溶解度，降低毒性以及持續靶向給藥的特點[9]。雷公藤甲素納米制劑主要包括納米脂質體、納米粒、聚合物膠束、微球和微乳等劑型。將雷公藤甲素及其衍生物包裹在納米載體中，能降低其毒副作用，提高生物利用度，實現靶向給藥[10]。本文對近幾年雷公藤甲素及其衍生物納米制劑的研究概況進行綜述，以期為雷公藤甲素及其衍生物納米制劑的后續研究提供參考。

1 脂質體

脂質體是一種傳統的納米載體，其表面經過生物配體或抗體修飾后，能夠將藥物靶向遞送至相應靶點，促進化療藥物的精確遞送[11]。傳統脂質體能夠增強腫瘤傳遞并減少副作用，但不能主動穿透癌細胞[12]。碳酸酐酶Ⅸ是一種表達于肺癌細胞表面的酶，在正常肺中表達受限。LIN等[13]探索了偶聯于雷公藤甲素脂質體表面的抗碳酸酐酶Ⅸ抗體的應用，通過肺給藥促進肺癌的治療效果。研究發現，雷公藤甲素脂質體顯著提高了碳酸酐酶Ⅸ陽性人非小細胞肺癌細胞(A549)的細胞攝取率，與游離雷公藤甲素和非靶向雷公藤甲素脂質體相比，具有更高效的細胞殺傷能力。脂質體因含有大量脂質成分,對脂溶性強的藥物有獨特的包載優勢?；谝陨峡紤],傅志勤等[14]對雷公藤甲素的結構進行修飾,在其C-14位羥基上引入脂溶性強的長鏈脂肪酸基團,制備了一種新型雷公藤甲素硬脂酸酯前藥，并用薄膜分散法制備脂質體，能夠增強藥物與載體的結合能力,改善制劑成藥性。

2 納米粒

目前，臨床上常規使用的大多數納米粒都是用于治療目的，這些治療性納米顆粒主要基于增強滲透和保留(EPR)效應，可以更有效地將化療藥物傳遞至病變部位，同時避免其在健康器官和組織中積累[15]。DENG等[16]通過納米沉淀法制備了結構清晰、單分散、粒徑均勻的雷公藤甲素納米顆粒，在較寬的雷公藤甲素濃度范圍(0～500 ng/ml)和時間范圍(6～24 h)下具有良好的細胞相容性，體外器官熒光成像和藥動學分析表明雷公藤甲素納米顆粒具有良好的腎靶向能力，與雷公藤甲素相比，雷公藤甲素納米顆粒具有可忽略的肝毒性、生殖毒性和免疫毒性。ZHANG等[17]設計了具有高載藥量的半乳糖基化殼聚糖-雷公藤甲素-納米顆粒(GC-TP-NPs)，用于靶向遞送至肝癌細胞。GC-TP-NPs具有接近球形的光滑表面形態，預凍干和凍干的包封率分別為(107.8±6.6)%和(88.8±5.9)%，預凍干和凍干的GC-TP-NPs在粒徑、Zeta電位、形態、包封率等方面均未觀察到顯著性差異，表明GC-TP-NPs具有良好的穩定性。

絲素蛋白是一種天然存在的蛋白質，具有生物相容性、可調節的生物降解、穩定作用、水基處理和不同的材料形式等特性，使其成為一種潛在的材料，可作為多種藥物傳遞載體，用絲素蛋白制備的絲素蛋白納米粒具有降低藥物毒性及緩釋的特點。DING等[18]制備了負載雷公藤甲素和雷公藤紅素的絲素蛋白納米粒，藥物釋放結果表明，在溶酶體pH(pH 4.5)下觀察到藥物從絲素蛋白納米?？焖籴尫?，在血漿pH(pH 7.4)下觀察到延遲釋放；在對胰腺癌細胞毒性的研究中發現，對于PANC-1細胞，游離雷公藤甲素與雷公藤甲素絲素蛋白納米粒的IC50值分別為11.25和4.57 μmol/L，這也說明將雷公藤甲素制備成絲素蛋白納米粒后，能夠降低藥物毒性。

3 微乳

微乳是水相、油相、表面活性劑和助表面活性劑按適當的比例混合形成的熱力學穩定分散體系，能提高藥物的生物利用度及滲透率[19]。呂華靜等[20]考察了雷公藤甲素自微乳給藥系統對荷前列腺癌移植瘤裸鼠的腫瘤抑制作用，分別對空白輔料組、雷公藤甲素自微乳給藥系統組、雷公藤甲素組裸鼠給予相應藥物，模型組不予給藥，給藥18 d后發現，各給藥組的移植瘤體積增長均受到抑制。其中，雷公藤甲素組的抑制作用相對較差，腫瘤體積從(197.36±35.99) mm3增長到(400.78±28.09) mm3；雷公藤甲素自微乳給藥系統組的腫瘤體積從(201.71±72.77) mm3增長到(245.09±38.57) mm3；空白輔料組對腫瘤體積的增長基本無抑制作用，各給藥組給藥后未見明顯的活動減少、便秘、腹瀉等不良反應。雷公藤甲素自微乳給藥系統對腫瘤的抑制率顯著高于雷公藤甲素組，可能因為自微乳給藥系統有利于提高雷公藤甲素的生物利用度，從而增強抗腫瘤效果。

微乳凝膠作為一種新型經皮給藥載體，能夠提高藥物的滲透率。余雅婷等[21]制備了雷公藤甲素微乳凝膠，并考察其理化性質及體外透皮擴散特性，該研究制備的雷公藤甲素微乳凝膠平均粒徑≤100 nm，并且多分散系數(PDI)≤0.3。雷公藤甲素乳膏和微乳凝膠的24 h單位面積累積滲透量分別為(4.33±0.17)和(7.07±0.16) μg/cm2，透皮速率分別為1.987 1和0.914 9 μg·cm-2·h-1，微乳凝膠顯著提高了雷公藤甲素的經皮滲透量及透皮速率。

4 納米膠束

聚合物膠束是兩親性嵌段共聚物在水中自組裝形成的熱力學穩定的膠體溶液，除了可以輔助藥物溶解外，還可以提高藥物穩定性，控制藥物釋放，優化藥物分布，延長在血液的循環時間，并通過EPR效應被動靶向癌細胞，從而減少副作用，提高治療效果。LA67是雷公藤甲素的衍生物之一，研究者用薄膜水化法制備含LA67的納米膠束，粒徑為17.88 nm，藥物包封率為94.84%。該制劑在水溶液中分散完全，藥物釋放緩慢、持久。細胞攝取實驗表明，LA67納米膠束比游離LA67更有效地將LA67傳遞給癌細胞，導致癌細胞中LA67積累增加。體內抗腫瘤活性評價表明，LA67納米膠束比游離LA67能更好地抑制腫瘤生長和遠處器官轉移，從而提高患者存活率[22]。WANG等[23]使用固體分散法將甲氧基聚乙二醇嵌段聚ε-己內酯制備雷公藤甲素聚合膠束。在磷酸鹽緩沖液中的體外釋放曲線表明，游離雷公藤甲素的釋放速率顯著高于雷公藤甲素聚合膠束，游離雷公藤甲素的48 h累積釋放率>90%，而雷公藤甲素聚合膠束中雷公藤甲素的釋放率在6 d內保持穩定，具有明顯的緩釋效果。并且藥效學研究表明，在B16-F10異種移植小鼠模型中，雷公藤甲素聚合膠束對黑素瘤細胞抑制率達到53.9%，表現出優越的抗腫瘤效果。

5 小結和展望

雷公藤甲素具有廣泛的藥理活性，抗腫瘤作用明顯。臨床應用的含雷公藤甲素的制劑主要是雷公藤多苷片，但因其毒性大等問題，限制了臨床應用。目前，雷公藤甲素對機體的具體作用機制尚不明確，對雷公藤甲素的一部分研究集中在其衍生物的合成及新劑型開發上，將雷公藤甲素制備成衍生物或將其負載到納米材料上制成納米制劑，能夠顯著降低雷公藤甲素的毒性，在一定程度上提高雷公藤甲素的臨床應用價值。在納米材料上進行結構修飾，主要是在靶器官尋找能夠相互匹配的位點，再修飾到納米材料上，使納米制劑能夠主動靶向到器官，很好地降低藥物毒性，并且可以根據不同的治療目的，設計成不同的新劑型和給藥方式。相信隨著相關研究的深入，雷公藤甲素及其衍生物的納米制劑將更具臨床應用性。