隱匿精子癥診斷與治療的研究進展

許一諾 朱永通

少精子癥是導致男性不育的常見疾病，而隱匿精子癥（cryptozoospermia）是少精子癥中的特例。根據世界衛生組織第五版《人類精液檢查與處理實驗室手冊》，涂片鏡下無精子，但離心后可見精子稱其為隱匿精子癥［1］。因為精子數量不足，沒有足夠的精子可以游到子宮、輸卵管中與卵母細胞相遇完成受精過程，從而造成不育。由于目前對隱匿精子癥的病因和發病機制仍缺乏深入的研究，因而也無統一而有效的治療措施。本文將對隱匿精子癥的病因、實驗室檢查和治療相關研究進展進行回顧和總結，以期提出更有效的臨床診斷與治療方法，為進一步的研究提供參考。

一、病因

1.先天性染色體或基因異常

（1）Y 染色體微缺失：C 區缺失最為常見。這類患者可以顯示為無精子癥，也可以顯示為隱匿精子癥甚至精子數量更多一些。

（2）47，XXY：也稱Klinefelter 綜合征（KS），有一個額外的X 染色體添加到正常的46，XY 男性染色體中。KS 是相對常見的男性非整倍性染色體，絕大多數的非嵌合體KS 男性是沒有精子。有個案報道KS 患者自然生育病例，該例男性精液檢查為隱匿精子癥，兩次染色體核型檢測，均為非嵌合體47，XXY［2］。

（3）46，XY，t（1；11）（q44，q12）：該個案報道的隱匿精子癥患者出現生精障礙，其原因可能是在1號和11號染色體的斷裂點或其附近存在著與精子發生相關的基因微缺失造成少精、無精，但不排除可能還存在其他影響生精功能的因素［3］。

（4）46，XY，inv（5）（p13；q13），t（2；7）（q11；p11），ins（5；7）（q13；p22p11）：該個案報道的隱匿精子癥患者核型涉及到3 條染色體和3 種染色體結構異常［4］。

（5）TEX15基因：該類型隱匿精子癥患者睪丸體積6毫升，基礎FSH 值明顯升高，染色體核型正常，Y 微缺失未見?；驒z測發現TEX15基因突變。TEX15基因突變的患者精子濃度會隨著時間的推移而減少，建議早期冷凍保存精子［5］。

（6）SYCP2：外顯子組測序顯示，隱匿精子癥和無精子癥患者中有三個雜合的SYCP2 移碼突變［6］。

2.感染

（1）病毒性睪丸炎：青少年多見，以腮腺炎病毒感染多見。青少年男性，尤其是青春期發育的男童，血睪屏障發育不成熟，支持細胞和間質細胞結構不完整，由于缺少血睪屏障的保護作用，病毒感染后容易播散至睪丸，誘發病毒性睪丸炎［7］。新型冠狀病毒是否導致病毒性睪丸炎目前缺乏直接的客觀證據，國內已經報道的確診新冠感染病例中，無明確的新型冠狀病毒感染致病毒性睪丸炎病例報道［7］。

（2）泌尿生殖道炎癥：精子在睪丸的曲細精管中產生，輸送至附睪中生長成熟，經輸精管到達精囊并儲存，最后通過前列腺包裹的射精管、尿道排出體外。前列腺炎、附睪炎、精囊炎等都可以造成男性生育力下降［8］。

（3）HPV、牙周感染：通過收集無精子癥和行精索靜脈曲張的睪丸檢查HPV，發現難以檢測到病原體，因此來自身體表面的精液HPV 不是常見病因［9］。另外，牙周感染也不是常見病因［10］。

3.生殖腺毒素

（1）化療的影響：博來霉素可以誘導精子細胞染色體畸變，拓撲異構酶抑制劑依托泊苷可以誘導精原細胞和精母細胞DNA雙鏈斷裂，鉑類藥物能誘導DNA交聯，干擾細胞分裂，促進精原干細胞的凋亡［11］。

（2）放療的影響：放療會對快速分裂的細胞產生破壞，正在分化的精原細胞及干細胞會直接受到破壞，而處于未分化的細胞則會在以后的增殖分化中出現異常變化。生精小管對放療最敏感，低劑量的放射就可能導致生精小管損傷甚至永久性不育［12］。

（3）術后放化療的影響：手術后的患者精液質量下降更明顯，并且隨著放化療的絕對劑量增加而增加。因此，目前的睪丸腫瘤治療指南建議對有生育要求的患者在治療之前應保存精液。Andrade等［13］研究發現，單純睪丸腫瘤術后30 d 的精液質量要高于術前，精子中DNA 碎片指數和脂質過氧化顯著減少，線粒體活性增加，精子的質量更好，故建議睪丸腫瘤術后、輔助放化療開始之前的精液更適宜冷凍保存。

變極發電方式是通過改變電機繞組的連接方式來改變電機的極數，電機的接線方式不同，極數也不同，從而電機轉速也不同。一般發電時的轉速是抽水時的1/2。

4.血管性因素

精索靜脈曲張可導致睪丸生精障礙及損害附睪功能，影響精液質量［14］。有個案報道三度精索靜脈曲張的患者，既往生育有一子，后發現無精子癥，睪丸組織病理提示唯支持細胞綜合征，提示精索靜脈曲張可能誘發睪丸損傷［15］。

5.泌尿生殖系統先天性畸形

隱睪最佳手術時期是在2 歲前，2 歲前手術治療大部分可以治愈，3～4歲手術者，正常生育力僅有57.1%。如果發現太晚而錯過最佳手術時機，即使再手術治療也難以逆轉睪丸的生精功能［16］。

6.神經內分泌因素

生殖活動與垂體-下丘腦-性腺密切相關，精液正常是卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）、黃體生成激素、催乳激素、睪酮、抑制素B、雌二醇等多種性激素共同作用維持在一個動態平衡狀態的結果。因此，該性腺軸功能紊亂以及各種激素的異常，會導致生精功能異常［17］。

二、實驗室檢查及鑒別診斷

1.精液檢查

隱匿精子癥患者的精液會出現波動變化，有時會出現涂片鏡下未見精子，離心后仍未見精子的無精子癥情況，此時可考慮診斷為隱匿/無精子癥。因此，精液常規檢查至少兩次，如果兩次結果不一致，復查多次更能了解精液狀況。

可同時進行精漿生化檢查。精漿果糖濃度的測定可以反映精囊腺的分泌功能，射精管堵塞時其濃度降低。中性a 糖苷酶活性的高低，可以反映附睪分泌功能，附睪管梗阻時其濃度降低。

2.其他檢查

睪丸大小是一種簡單實用的評價生精功能的方式，B 超測量計算睪丸體積更為準確。性激素FSH是評價生精功能的常用指標，FSH在細胞增殖中起著關鍵作用，是正常生精發生所需；抑制素B反饋調節FSH 的分泌，FSH 和抑制素B 聯合檢測可以評估生精能力的高低。染色體及Y微缺失檢查可提示是否先天有異常。睪丸組織活檢能夠更好的評估睪丸的生精功能。

3.鑒別診斷

極度少精子癥與隱匿精子癥都屬于少精子癥中較糟糕的情況。通常認為，當精子濃度太低時，就不再進行精子數目、活力、形態指標的分析。極度少精子癥暫時無一致共識，文獻報道當精子數目少于1×106/mL可診斷為極度少精子癥［18-19］。

Zhu YT等［20］將隱匿精子癥與極度少精子癥進行比較，通過納入隱匿精子癥、極度少精子癥、非梗阻無精子癥（non-bostructive azoospermia，NOA）和梗阻無精子癥四組患者，比較睪丸大小、血清FSH及血清抑制素B（Inhibin B，INHB）水平，并對其中進行卵母細胞質內單精子注射（intracytoplasmic sperm injection，ICSI）技術的患者進行受精率、卵裂率及優質胚胎率的比較。結果提示隱匿精子癥患者的生精功能與極度少精子癥患者相似，優于NOA患者，但明顯差于梗阻性無精子癥患者。Plouvier P等的研究納入75位極度少或隱匿精子癥患者，用射出的精子行ICSI，74 位NOA 患者用睪丸中手術獲取的精子行ICSI，在生精功能方面NOA更差，但是在ICSI結局兩組差異無顯著性［21］。

三、治療

1.病因治療

（1）抗感染治療：目前較常用的廣譜抗菌藥物主要是喹諾酮類，可以針對精囊炎、附睪炎、慢性前列腺炎等。解脲脲原體、沙眼支原體等感染引起的，首選大環內酯類，如阿奇霉素。

（2）睪酮替代療法：可以促進肌肉線性增長，提高骨質密度、自尊、認知發展、社會行為和性功能［22］。此外，適當的睪酮替代療法可以使血清睪酮提高到正常范圍內，繼而促進精子形成。然而，睪酮替代療法可能降低促性腺激素水平［23］，從而存在降低局部精子形成能力的風險，阻礙精子形成［24］。Song SH 等研究認為睪酮替代治療可能引起生精障礙［25］。

2.干細胞治療

2007 年Tauchmanova L 等報道一例27 歲骨髓增生異常綜合征男性，精液檢查隱匿無精子癥，通過造血干細胞的異基因移植治療后，使用低劑量的免疫抑制劑，繼而停用3個月后其配偶自然妊娠［26］。

3.手術治療

（1）精索靜脈曲張手術：目前關于精索靜脈曲張外科干預的手術指征及具體方式還不十分明確，尚存在一定的爭議。有研究表明，精索靜脈曲張手術能夠提高大部分不育男性患者的精液參數、妊娠率和出生率［27］。對于持續無精子癥患者，手術可以升高睪丸切開取精的獲精率［28］。

（2）取精手術：隨著顯微技術的開展，從最初的睪丸穿刺、切開取精術，到目前睪丸顯微取精手術睪丸精子的獲得率不斷提高。顯微取精技術不斷改良，可實現小創口顯微取精術［29］。

4.輔助生殖技術助孕

（1）ICSI：對于隱匿精子癥，輔助生殖技術是最有效的助孕方式。因為精子數目很少，需要進行ICSI。

ICSI技術可以幫助大多數男性因素導致的不育癥［30］，同時也在密切關注ICSI可能對子代所帶來的不良影響［30］。如ICSI 子代圍產期并發癥發生率較高，與多胎妊娠密切相關［31］。隨著年齡增大，精子質量下降，甚至可能發展成為NOA［32］。因此，對于隱匿精子癥患者，建議盡早行ICSI助孕［32］。

（2）冷凍保存精子：隱匿精子癥患者由于精子的波動可能導致女方取卵日精液中找不到精子的情況，可進行手術取精，或提前冷凍保存精子，取卵日新鮮精液內未找到精子時復蘇冷凍精子。有的醫學中心在冷凍精子的方式下，嘗試取卵前一天收集精液進行精子培養過夜［33］。近年來，人類微量精子冷凍方法，如空透明帶冷凍、液滴冷凍、麥管冷凍法等的運用，雖然在冷凍時或多或少都存在一定的缺陷，但是為隱匿精子癥患者提供了極大的幫助，增強了他們生育的希望和信心［34］。

（3）供精助孕：極少數隱匿精子癥患者，取卵日精液中找不到精子，手術也未找到精子，知情告知后可考慮謹慎實施供精助孕。

另外，單純男方因素行ICSI助孕失敗，也可知情告知后謹慎實施供精人工授精（AID）獲得妊娠，妊娠率與女性年齡和供精精子質量相關［35］。

四、ICSI精子的選擇

1.冷凍精子與新鮮精子

目前研究表明凍精解凍后精子與新鮮精子在ICSI的結局相似［36］，但是，臨床上冷凍精子使用的機會低，有報道凍存84份精子，最終只有5位患者使用［36］。因此，臨床中可能需要更好的評估患者情況，避免不必要的冷凍。

2.射出精子與睪丸精子

多項臨床研究比較隱匿精子癥患者使用射出精與睪丸精子的臨床結局，目前結論不一致。有研究認為：射出精子優于睪丸精子［37］，有的研究得出相反的結論［38-42］，有些作者認為兩者沒有差別［43］。

2016 年Abhyankar N 等的Meta 分析認為兩者的臨床結果沒有差異［44］。2018年Kang YN等的Meta分析，針對優胚率、著床率、臨床妊娠率，睪丸精子優于射出精子［45］。2018年Ku FY等從以上文獻選擇四篇納入，從流產率和活產率進行Meta分析，結果發現年輕（男方35～37 歲，女方29～32 歲）夫妻中，隱匿精子癥患者選擇睪丸精子進行ICSI，活產率更高，但是流產率沒有差異［46］。

射出精子由于精子濃度低，需要反復的離心，可能會增加活性氧的產生，而活性氧會通過降低精子活力、受精能力和消除精漿中自然存在的抗氧化劑而對精子質量產生不利影響［47］。

然而，目前的證據仍然有局限性，一是納入的文獻等級相對較低，沒有一類證據支持，二是手術取精仍然有并發癥可能，三是關于子代健康目前沒有足夠的證據［48］。

五、小結

隱匿精子癥是男性不育診斷與治療中較為疑難的疾病，需要引起男科醫師的重視，其病因、發病機制仍缺乏深入的研究，診斷與治療等方面仍缺少統一的認識，仍需要進一步的研究，為臨床提供更多的依據與參考。