丹皮酚對氧化應激和炎癥信號通路的調控機制

張 鵬，尹 星，劉 璐，廖 冰

（沈陽工學院生命工程學院，遼寧撫順 113122）

丹皮酚（Paeonol），化學名稱為2-羥基-4-甲氧基苯乙酮，其化學分子式為C9H10O3，易溶于有機溶劑，稍溶于水，可隨水蒸氣揮發，其相對分子質量為166.18[1]。丹皮酚具有多種藥理活性，如抗炎、神經保護、抗腫瘤、抗心血管疾病等[2-5]，近年來在醫學研究、生物醫藥等領域中備受關注。2020 年我國禁止使用促生長類抗生素作為飼料添加劑，迫切需要綠色、無公害且具有抗生素效果的替代品。丹皮酚已在人醫臨床應用50 多年，臨床應用資料豐富，并且隨著人工合成技術的日漸成熟[6]，丹皮酚有望作為新時代重要的飼料添加劑之一。本文綜述了丹皮酚的臨床藥理作用及其作用機制，以期為丹皮酚在畜牧生產中應用推廣提供有價值的建議。

1 丹皮酚對機體的保護作用

1.1 丹皮酚的抗炎作用 丹皮酚作為多酚類化合物之一，在20 世紀50 年代，就以丹皮酚磺酸鈉注射液針劑用來治療腹痛、風濕痛、神經痛等炎性相關疾病[7]。有研究表明丹皮酚對腎臟、肝臟、肺臟等主要臟器炎性疾病具有良好的預防和治療作用[8-10]，尤其在胃腸炎疾病上發揮的治療效果更加顯著，金修哲[11]研究發現100 μmol/L丹皮酚可有效緩解豬傳染性胃腸炎炎癥反應，且丹皮酚對防治小鼠結腸炎[12]、胰腺炎[13]也有明顯效果。在炎性反應中，NF-κB 在誘導轉錄和調節炎癥相關基因表達過程中扮演重要角色，如炎癥介質環氧合酶2（Cyclooxygenase 2，COX-2）、誘導型一氧化氮合酶（Inducible Nitric Oxide Synthase，iNOS）、前列腺素（Prostaglandin，PGE），炎癥因子白介素6（Interleukin 6，IL-6）以及腫瘤壞死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）等，均由NF-κB 進行轉錄調控?，F已發現，利用中草藥有效成分或基因技術可以有效阻止NF-κB與核酸序列相結合，抑制通路基因IKK、IκB、p65、p50、p52表達，降低相關炎癥因子含量，進而治療炎癥相關疾病[14]。Wang 等[15]研究發現，丹皮酚通過阻斷TLR4/ MyD88/NF-κB 信號通路傳導，抑制小鼠血清TNF-α、IL-1β和IL-6 含量，緩解急性肺炎的臨床癥狀。除此以外，丹皮酚還能有效保護內毒素引發的腎臟損傷[16]，緩解酒精誘發的急性肝臟損傷[17]。綜上所述，丹皮酚通過調控NF-κB 信號通路中靶向基因的表達，降低相關炎癥因子含量，從而改善動物機體炎性疾病。

1.2 丹皮酚的抗氧化作用 丹皮酚及其衍生物的化學結構中具有酚羥基官能團，羥基可以搶先與引發鏈式反應的自由基活性物質結合生成穩定化合物，達到去除氧自由基效果[18]。除此之外，近年來學者發現丹皮酚抗氧化機制還與Nrf2 信號通路有關，核因子NF-E2 相關因子2（Nuclear Factor Erythroid 2-Related Factor，Nrf2）是一種重要的氧化還原敏感性轉錄因子，對維持機體抗氧化及防御氧化損傷有重要作用[19]。臨床調查發現，氧化應激給畜牧業生產帶來極大損害，除造成免疫失敗，誘發家畜傳染病以外，亦會造成奶牛、肉牛、蛋雞、生豬生產性能下降，嚴重時會造成動物大面積死亡。有研究表明，丹皮酚通過調控Nrf2/ARE 通路可有效清除機體氧自由基、抑制丙二醛、髓樣過氧化物等氧化酶，防治機體多器官氧化損傷[20]。Zhang 等[21]認為丹皮酚可以改善糖尿病腎纖維化，其機制與調節Nrf2/ARE 通路有關。不僅如此，丹皮酚對急性心肌梗死大鼠[22]、糖尿病小鼠[23]等模型均表現出良好的治療效果，其藥理作用機制均與抑制氧化應激、調控Nrf2 通路有關。因此，丹皮酚可以維持機體氧化還原平衡，保護機體免受氧化損傷。

1.3 丹皮酚的免疫調節作用 絲裂原活化蛋白激酶（Mitogen-Activated Protein Kinase，MAPK）存在于細胞內重要轉導信號通路，近年來研究發現其與NF-κB 信號通路共同維系機體免疫功能[24]。目前，多數學者認為丹皮酚通過抑制MAPK 下游蛋白P38、ERK1/2、JNK 磷酸化，發揮免疫調節、保護免疫器官、促進免疫器官生長發育、調控免疫細胞數量等功能[25]。肝臟、脾臟、腎臟、胸腺作為機體重要的免疫器官，不僅要維持正常生理功能而且還擔負著防御疾病的免疫功能，因此該類臟器生長發育情況常作為評價機體免疫指標之一。Nemeth 等[26]研究發現，丹皮酚可恢復可的松、環磷酰胺等免疫抑制劑所引起的脾臟減輕，促進免疫器官生長。另有研究發現，丹皮酚通降低丙谷轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）含量，修復肝組織病變緩解肝臟損傷及肝硬化的程度[27]。在體液免疫方面，丹皮酚能提高循環血液中T 細胞的比例[28]、促進淋巴細胞轉化[29]、誘導淋巴因子分離，有效調節動物機體體液免疫功能。綜上所述，丹皮酚既可保護甚至促進免疫器官的生長發育，又可以調控相關免疫細胞數量，達到雙重免疫調節作用。

2 丹皮酚在動物生產方面的應用前景

傳統方法提取丹皮酚純度低、提取效率慢、原料消耗大、成本高，導致丹皮酚近50 多年來只限于人醫臨床應用，但目前通過化學合成技術可以大量生產丹皮酚，其純度高達99%以上[30]，不僅可降低藥物成本而且藥物穩定性也得到保證，因此該藥應用于動物生產指日可待。近年來研究發現集約化養殖會造成飼養動物免疫力下降、易受細菌病毒感染、飼料轉化率降低，嚴重影響畜牧業發展[31-33]。丹皮酚通過調控Nrf2、NF-κB、MAPK 信號通路，能有效提高機體免疫力、抗氧化、抗炎水平，在小鼠[34]、大鼠[35]、人[36]上均有報道。因此丹皮酚作為飼料添加劑可以發揮抗炎、抗氧化藥理作用，以此有效預防家畜疾病的發生發展，為家畜健康生長保駕護航。另外丹皮酚可以作為寵物飼料添加劑，用于臨床輔助治療犬貓高血脂、動脈粥樣硬化[37]、預防老年犬心衰[38]的處方糧。除此以外，動物消化功能決定耗料增重比、料蛋比、料乳比等生產指標，尤其是胃腸發生炎癥反應時，會嚴重影響動物的生產性能。國內外有大量研究證明，丹皮酚具有抗炎效果，尤其是在預防和治療胃腸疾病[39]方面較為顯著，因此丹皮酚不僅可以改善炎癥、氧化應激等損傷，還可以通過保護胃腸道提高飼料轉化率，從而給生產帶來巨大經濟利益。

3 小 結

中藥單體丹皮酚副作用小、不易產生耐藥性，且具有廣泛的藥理作用，使其有望成為新型飼料添加劑潛在研發對象。丹皮酚對Nrf2 的激活和NF-κB、MAPK 炎癥信號傳導通路的抑制被認為是其發揮抗炎和免疫增強作用的主要機制。然而，目前大量關于丹皮酚生物活性及藥理作用的研究主要集中在細胞和動物模型，臨床應用也僅限于人。因此，丹皮酚對家畜生產性能的改善、常發疾病的防治效果及其作用途徑和機制需進一步完善，并在實際生產中需要驗證和評價。