慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者預后預測評估工具的研究進展

魏婷婷 霍建民 徐萍

慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD，簡稱慢阻肺)是常見的呼吸系統疾病，其發病率和病死率均較高,是重要的公共衛生挑戰。因感染等原因導致的慢性阻塞性肺疾病急性加重(Acute Exacerbations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, AECOPD，簡稱慢阻肺急性加重)指的是患者在短期內癥狀明顯加重，即咳嗽、咳痰增多(痰為膿性或黏液膿性)、氣短和(或)喘息加重或出現發熱等癥狀，并需改變常規用藥[1]。

慢阻肺急性加重是慢阻肺病程中的重要事件，嚴重降低患者的生活質量，明顯增加患者住院率和病死率，加重社會經濟負擔。2013年，中國共有910809例慢阻肺死亡病例，占世界慢阻肺死亡總數的31.1%[2]。2014-2015年，我國40歲及以上人群中慢阻肺總患病率估計為13.6%[3]。 隨著發展中國家吸煙率的上升和高收入國家人口的老齡化，預計未來40年內慢阻肺的發病率將持續上升，到2060年，每年可能有540多萬人死于慢阻肺及相關疾病[4]。慢阻肺患者病情遷延不愈且易反復，每年發生約0.5次～3.5次的急性加重,1年、5年再住院風險分別為25%、44%，死亡風險分別為21%、55%[1,5]。

Helen Hogan等研究顯示，5.2%的住院死亡患者中有50%及以上的機率是可以預防的，導致死亡的最主要原因是病情監測不力[6]。目前，慢阻肺急性加重的嚴重程度和臨床分級，主要依據癥狀、體征(包括生命體征)、動脈血氣分析及一些常規的實驗室檢查，缺少一個科學和量化的評價體系[1]。本綜述主要闡述慢阻肺急性加重預后預測評估模型和生物標志物對病情評估及預后預測的相關研究進展，以期為今后選擇預后預測評估工具提供參考意見。

預測慢阻肺急性加重預后的評分

一、BAP-65評分

BAP-65評分是一種專門評估慢阻肺急性加重患者病情嚴重程度及預后的量表，具有簡單、準確、易記、易操作的優點。由血清尿素氮、意識狀態、脈搏、年齡四個變量組成，前三個稱為主要風險因素，分為Ⅴ級，即Ⅰ級：年齡≤65歲；Ⅱ級：年齡>65歲；Ⅲ級：存在1項主要風險因素；Ⅳ級：存在2項主要風險因素；Ⅴ級：存在3項主要風險因素。它可預測死亡率及對機械通氣(MV)的需求，有助于對住院患者的分類及護理[7]。Shorr等進一步驗證了BAP-65在預測慢阻肺急性加重患者住院死亡率和機械通氣方面的價值，AUROC分別達到了0.77和0.78，并提出BAP-65評分不僅可用于以慢阻肺急性加重為主診斷入院的患者，也可用于以急性呼吸衰竭為主診斷入院的慢阻肺急性加重患者，不同危險分級組間比較住院的時間及住院花費也有顯著性差異[8]。然而，Germini等認為BAP-65評分沒有足夠的準確性來對急診慢阻肺急性加重患者嚴重住院結局的風險進行分層[9]。筆者認為其準確性需要更嚴謹的前瞻性研究證實。

二、DECAF評分和v-DECAF評分

2012年英國學者Steer等提出一個預測慢阻肺急性加重預后的工具，即： DECAF評分，它由預測慢阻肺急性加重病死率中5個最強的因素組成，e MRCD 5a分數計1分 、e MRCD 5b分數計2分，肺實變、嗜酸粒細胞減少、房顫、酸血癥各計1分，共6分，0分～1分為低風險、2分為中風險、3分～6分為高風險，其預測院內病死率分別為1.4%、8.4%、34.6%。DECAF評分預測住院病死率的AUROC為0.86(95%CI0.82～0.89)，明顯優于APACHE Ⅱ評分、CAPS評分及 BAP-65評分，差異有統計學意義[10]。Memon等發現DECAF評分0分～1分是生存的有力預測因子，DECAF評分4分～6分是死亡率的有力預測因子[11]。

2015年Zidan等用上一年患者入院頻率≥2 次代替房顫對其進行改良形成v-DECAF，相比DECAF，其預測病死率更為敏感和特異，AUROC為0.874，比較差異有統計學意義[12]。有研究認為v-DECAF評分是需要有創機械通氣的慢阻肺急性加重患者的90天全因死亡率的獨立預測因子,且v-DECAF評分比DECAF評分有更好的預測價值[13]。國內研究證實了v-DECAF和DECAF預測患者預后效能優于CAPS評分和APACHE Ⅱ評分，且應用簡單快捷，臨床應用價值較高。

DECAF評分及v-DECAF評分是專門用于評價慢阻肺急性加重預后的評分，指標少且收集簡便、辨析度高，涵蓋了實驗指標、臨床信息、影像學資料，能全面地評估病情及預后，應用前景被看好。

三、NEWS 2All COPD

2019年Echevarria等人[14]對英國國家早期預警評分2(NEWS 2)進行改編，僅使用NEWS 2評分的第二種血氧飽和度量表(即：目標飽和度為88%～92%)，余指標不變，專門用于慢阻肺急性加重患者，改編版稱為NEWS 2All COPD。與NEWS、NEWS 2相比較，NEWS 2All COPD可有效減少錯誤預警，使警報頻率絕對降低了12.6%；或如果不恰當使用氧氣的評分被免除，警報頻率降低16.1%。更重要的是，在重新分類的病人中死亡率很低，低風險組的死亡風險沒有增加，并且在病人被分類為不需要復查的同一天沒有死亡。在所有慢阻肺急性加重的患者中使用NEWS 2All COPD可以改善沒有高碳酸血癥患者過量供氧所導致的死亡率增加的風險。除此之外，NEWS 2All COPD錯誤警報的減少可能會使其他患者的臨床評估更及時，從而獲得積極的臨床結果。NEWS 2All COPD評分的各項指標均可通過床旁檢測,不僅可用于評估急診入院患者的病情評估及預測，還可以用于住院患者病情的持續監測，及時發現危重患者，觸發臨床反應。

四、慢性阻塞性肺疾病急性加重工具(EXACT PRO)

EXACT PRO是評估慢阻肺惡化的頻率、嚴重程度和持續時間的每日電子日記，由受訪者睡前反思一天的癥狀后完成，可收集每日患者的病情變化。由呼吸困難、咳嗽和痰、胸部癥狀及附屬屬性四個癥狀群的14個項目組成，區間等級為0分到100分，分數越高表示病情越嚴重?？偡值淖兓糜诙x惡化事件的開始和解決以及該事件的嚴重程度[15]。

Choi等[16]在韓國驗證了EXACT-PRO的有效性及可靠性，認為EXACT-PRO是評估慢阻肺病情加重和恢復的有用工具，并推薦用于評估慢阻肺急性加重患者急性治療的療效。葛運起[17]研究表明，EXACT-PRO評分可用于評估慢阻肺急性加重嚴重程度及預后，其預測慢阻肺急性加重患者院內死亡、機械通氣、有創機械通氣的AUROC分別為0.844(95%CI0.715～0.973)、0.824(95%CI0.759～0.889)、0.832(95%CI0.693～0.970)。

EXACT-PRO是預后評估模型與科技的結合，可以由患者獨立完成，減少了醫護人員的工作量，但其應用及研究的相關報道較少，預測價值需要更多研究驗證。

預測慢阻肺急性加重預后的生物標志物

一、D-二聚體

D-二聚體檢測是目前常用的檢測手段，具有快速、非侵入性、價廉等優點。血液D-二聚體是纖溶酶降解交聯纖維蛋白的產物，能夠特異性反映體內的高凝狀態和繼發性纖溶亢進。而慢阻肺患者由于多種原因，其常處于高凝狀態，D-二聚體升高[18]，并且外周血D-二聚體水平與慢阻肺患者的急性加重及合并呼吸衰竭關系密切，可用于反映慢阻肺急性加重病情變化[18]。Zhang等研究發現，在慢性阻塞性肺疾病加重期和穩定期患者中，D-二聚體均呈現升高趨勢，而且加重期高于穩定期[19]。 Hu 等[20]認為，D-二聚體≥985 ng/L是慢阻肺急性加重患者住院及1年死亡的獨立危險因素，表明D-二聚體可用于鑒別需要加強治療的重癥患者。此外，還發現D-二聚體水平在腎功能不全和充血性心力衰竭患者中較高，與CRP、血紅蛋白、紅細胞壓積和衰老有關，與性別、PaCO2、pH、纖維蛋白原、血小板和PaO2無關。因此，D-二聚體可作為慢阻肺急性加重的有效的預測指標，為其診治提供重要的參考價值。

二、中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)

NLR是一種重要的炎癥標志物，NLR的變化反映了炎癥反應的增加和(或)免疫功能的降低[18]。近年來，關于NLR與相關疾病預測評估價值的研究較多。有研究表明，NLR在預測慢阻肺急性加重、住院和未來加重的嚴重程度方面有意義[21]。Liu等研究顯示，NLR升高預示著慢阻肺急性加重患者90天死亡率的增加[22]。外周血NLR與慢阻肺患者的急性加重和合并呼吸衰竭關系密切，可用于評估慢阻肺病情變化[18]。較高的NLR可能是慢阻肺患者加重和死亡率較高的獨立預測因子，并且NLR可能對不同種族的死亡率有不同的預測能力，在平均NLR較高的亞洲慢阻肺患者中，NLR對死亡率的預測能力更高[23]。NLR可通過檢測常規血細胞計數獲得，具有快速、簡便和廉價等特點，對于臨床工作應用價值廣泛，尤其是在醫療技術支持相對薄弱的基層醫院。

三、血清血管內皮生長因子 (VEGF)

VEGF是一種促血管內皮細胞有絲分裂、遷移和通透性的旁分泌血管生成因子[24]。VEGF在肺內表達水平較高，可調節肺泡上皮細胞及血管內皮細胞的凋亡，對維持肺泡結構正常起著關鍵作用。在缺氧條件下，缺氧誘導因子(HIF-1)激活表皮生長因子(EGF)，使肺組織VEGF過度表達，引起支氣管細胞的再調節和炎癥，導致血管重構及氣道重塑，從而參與慢阻肺的病理生理過程[25]。Derek等認為，VEGF缺乏是慢阻肺的發生發展的獨立危險因素[26]。有研究認為，血清VEGF濃度可作為慢阻肺嚴重程度、活動性及預后的敏感指標[27]。

綜上所述，檢測VEGF可作為慢阻肺急性加重患者病情及預后的評估指標，為臨床診治提供幫助，并且VEGF可能成為慢阻肺治療的潛在靶點。

四、肺部活化調節趨化因子(CCL18)

炎性趨化因子CCL18主要表達于肺部的樹突細胞、巨噬細胞、淋巴結生發中心及扁桃體T細胞區域，能誘導T淋巴細胞到達炎癥部位而參與免疫應答反應[28]。呼氣冷凝液(EBC)中CCL18水平異常表達則提示機體發生炎性反應和免疫抑制，且可能在血管重塑中發揮重要作用[29]。吉訓戀等[30]研究顯示，慢阻肺患者EBC中CCL18水平明顯升高，且急性加重期高于穩定期；EBC中CCL18水平是慢阻肺急性加重患者短期預后的獨立影響因素，對慢阻肺急性加重短期預后具有一定預測價值，其預測慢阻肺急性加重患者短期預后的AUC為0.856(95%CI0.435～0.902)。

結論及展望

眾所周知慢阻肺急性加重既是常見的也是致命的，早期發現、規范治療是臨床上一項重要醫療任務。在慢阻肺穩定期中，預后指標已被徹底研究，并建立了預測死亡風險的工具,但準確預測因病情惡化而住院的急性加重期患者的預后是困難的。

好的評估模型在臨床中有很強的實用性和辨析度，且收集指標簡便。慢阻肺急性加重預后預測模型可以發揮重大的臨床意義：1)病情預估:對慢阻肺急性加重患者進行風險分層及預后預測，及時準確、便捷、客觀地評估患者病情以盡早識別出危重患者，提前干預，合理利用醫療資源；2)病情監測：及時發現病情惡化的患者，有效的搶救危重患者；3)培養意識：培養醫護人員對病情評估與監測意識，促進患者安全；4)提供依據：為我國開展、實施精準醫療提供依據。

目前對于慢阻肺急性加重預后評估尚無公認標準，現有模型各有優劣，研究結果不完全一致，需要多中心、大樣本的前瞻性研究驗證。能否通過現有評分聯合生物標志物或開發新的模型等方式尋求準確度更高、敏感性更強、更快速、更簡便的預測模型需要進一步探究。