肺部CT在慢性阻塞性肺疾病精準管理中的應用

王洺輝 曾惠清， 黃秋芬 蔡芋晴 李琪

2. 361004 福建 廈門，廈門大學附屬中山醫院呼吸與危重癥醫學科

眾所周知，慢性阻塞性肺疾病(簡稱慢阻肺)患者的肺部結構和臨床表現以及治療效果均存在明顯異質性[1]。例如，具有相似程度的肺功能損害的個別慢阻肺患者在癥狀，運動能力和急性發作風險方面可能存在很大差異。此外，這些患者在實質損害和氣道異常的程度上也可能存在明顯差異。最后，慢阻肺的病理決定因素通常位于周圍肺部的靜默區域，它們可能會進展緩慢而未被發現或被錯誤地歸因于年齡的增長，直到疾病相當嚴重。作為慢阻肺的診斷，肺功能測定是一種可靠，簡單，無創，安全且不昂貴的方法。但是僅僅依靠使用肺活量標記物來診斷和表征該疾病，限制了我們對慢阻肺的深層次的了解以及對該病的個性化臨床管理。目前醫學成像在慢阻肺的管理中仍發揮著一定的作用，影像學檢查并未改善晚期慢阻肺患者的預后。但是，它可以提供信息以增強診斷，推進個性化疾病表型以及協助評估對治療的反應。在這篇綜述中，我們將重點介紹如何在慢阻肺診斷，疾病評估、預后，治療選擇中，使用常規醫學成像，以及新興的分子成像技術，如何增強這些常規工具并可能改善以患者為中心的結果。

CT結構測量和表型

慢阻肺是一種異質性疾病，由個體內各種組合和嚴重程度的病理過程引起，包括肺氣腫性肺組織破壞，大氣道疾病和功能性小氣道疾病(functional small airways disease，fSAD)。fSAD和肺氣腫是慢阻肺的兩個主要組成部分，廣泛存在于這些患者中，并且在慢阻肺表型譜具有不同的貢獻，這一點已被廣泛接受，因此診斷潛在表型的能力可以改善患者的治療和預后[2]。

一、肺氣腫

1 肺氣腫表型遺傳因素 吸煙者肺部疾病的不同表型表達部分取決于遺傳因素。具體而言，在使用HRCT進行的家庭研究中，我們觀察到存在家族聚集現象，而與肺氣腫的表型無關，這表明存在定義該表型的遺傳決定因素[3]。最近的研究發現，單核苷酸多態性(single nucleotide polymorphisms，SNP)與肺部HRCT中低密度區域的擴展，甚至某些遺傳基因位點與慢阻肺患者人群中肺氣腫的存在和擴展顯著相關[4]。例如，使用這些基于不同種群的全基因組關聯研究中，Manichaikul等人[5]確定了幾個與肺氣腫百分比的相關基因(SNRPF、PPT2、MAN1C1)和(上葉肺氣腫)/(下葉肺氣腫)比率的相關基因(MAN2B1、DHX15和MGAT5B)。在患有慢阻肺的個體中(來自Eclipse、NETT和GenKOLs隊列)，Kong等人[6]發現BICD1中的SNP與放射科醫生視覺評估所確定的肺氣腫的存在有關。一種特殊情況是由于α-1抗胰蛋白酶缺乏引起的先天性肺氣腫，因為它是由編碼該蛋白的基因中的遺傳突變產生的，通常導致在吸煙者中出現早期肺氣腫[7]。這些研究證明了肺氣腫表型的分化是遺傳-吸煙的相互過程。

2 肺氣腫結構測量方法 在慢阻肺中，CT可以確定關鍵的形態學特征，包括肺氣腫、支氣管壁增厚和氣體滯留。這些病理直接導致氣流阻塞，因此CT有可能為慢阻肺潛在的病理生理變化提供重要的洞察力[1]。肺氣腫在慢阻肺患者中非常常見。在CT圖像中，由于組織丟失和空氣增加，這表現為低密度區域。CT密度測量閾值和百分位數已被廣泛用于肺氣腫的定量，包括-950HU下低密度區和頻率分布曲線上第15個百分位數[8]。圖1顯示的CT圖像突出顯示了所有小于-950HU閾值的肺體素。CT氣道樹的三維重建和低密度簇(根據不同的肺葉進行顏色編碼)也被顯示。雖然中、重度慢阻肺患者肺氣腫主要分布在上、中葉，但低衰減聚類分析也直觀地顯示了肺氣腫大泡的大小、位置和定量測量。

3 肺氣腫測量的臨床意義 研究證實，CT密度測定顯示慢阻肺患者的肺氣腫水平高于健康吸煙者[9]。也有令人信服的證據表明，CT密度測定與氣流阻塞有很強的相關性[10]。慢阻肺基因研究對4 000多張CT掃描的分析顯示，低密度衰減區百分比<950 HU與第一秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in 1 s，FEV1)呈強烈的負相關，并顯示GOLD分級加重。CT密度測量還與肺內氣體轉移、6分鐘步行距離、 BODE評分[11]有很強的相關性。近年來，許多研究表明，諸如呼吸困難，鍛煉能力、肺充氣程度[12]等變量可以獨立于肺功能預測死亡率，而它們甚至比FEV1本身更能預測死亡風險。這證明將肺氣腫-過度充氣慢阻肺表型定義和建立為一組具有較高死亡風險的患者，這將在治療上具有指導意義。

幾項研究表明，在中度或重度慢阻肺和過度充氣患者中使用支氣管擴張劑后，用力肺活量有所改善，吸氣量有所改善，空氣潴留有所減少，但FEV1沒有明顯改善[13]。隨著支氣管阻塞變得更加嚴重，改善的程度越小。NETT(the National Emphysema Treatment Trial，國家肺氣腫治療試驗)研究也未顯示出手術干預相對于保守治療的優越性。NETT表明，晚期上葉肺氣腫和運動能力受限的患者在肺減容手術后有所改善[14]。在使用支氣管內鏡治療嚴重肺氣腫方面也取得了相當大的進展和經驗，在患有嚴重異質性肺氣腫的正確患者中，這些治療可以顯著改善肺功能。CT成像還可以識別可以接受手術的大皰性疾病，大皰性切除術可以改善健康狀況。因此，重度慢阻肺患者需要CT成像來確定哪些患者適合使用這些技術。

二、大氣道結構和管理：

1 氣道結構的測量 氣道疾病、慢性支氣管炎和慢性排痰也是慢阻肺的標志性病理特征。近端氣道可以用CT方法直接顯示和量化，許多方法被用來分割氣道樹，然后量化氣道壁的尺寸。中央氣道的壁厚代表著一個獨特的病理過程，并且已證實大、中氣道的管壁增厚反映了小氣道的增厚[15]。臨床研究中使用的測量方法之一是平均氣道壁面積(wall area percentage，WA)，或以百分比(WA%)表示的氣道壁面積，顯示它與小氣道的組織學測量顯著相關[16]。另一種常用的CT氣道測量方法是氣道壁厚的標準化測量方法。此測量稱為Pi10，通過繪制氣道壁面積的平方根與每個被測氣道的內周長，并使用回歸線來計算內周長為10 mm的典型氣道的氣道壁面積的平方根，從而得出該測量值。

2 氣道測量的臨床意義 支氣管壁厚度(bronchial wall dimensions，BWT)增加是氣道炎癥的標志，并且可能與慢性支氣管炎或頻繁加重有關。研究表明，支氣管壁厚度的增加與病情加重的死亡率有關[17]。Han等[18]通過在頻繁發作的患者中氣道壁厚度的增加證明了這一點。盡管在GenKOLS(Genetic COPD)研究中，隨著Pi10的增加，死亡率通常沒有增加，但是在患有嚴重肺氣腫的亞組中，Pi10與死亡率有關[19]。Perera等人發現慢阻肺中合并BWT增加患者表現出更多的痰液分泌量和氣道炎癥，這可能與慢阻肺合并BWT增加的患者基礎痰IL-6和IL-8水平較高有關，并且可能導致慢阻肺急性加重率和因加重而住院率的增加。同樣，Burgel[20]等人證實，在經常惡化的患者中，55%伴有慢性咯痰和咳嗽，而不伴有支氣管高分泌的患者只有22%(P<0.001)，在過度分泌型患者中住院的風險更大。頻繁惡化與慢性支氣管高分泌之間的聯系獨立于其他已知的反復惡化的危險因素，如FEV1、年齡、心血管合并癥或主動吸煙，這些因素證實了BWT、慢性咯痰是惡化的顯著標志。

3 慢阻肺合并支氣管擴張 CT成像還可以發現慢阻肺伴發的肺部病變。支氣管擴張尤其普遍，常見于中重度慢阻肺患者，并與咳痰增多、慢性支氣管感染和反復加重有關。研究表明[21]20%～50%的慢阻肺患者有這種疾病的CT證據。出現支氣管擴張時，氣流阻塞加重，病情加重，氣道和全身炎癥加重，死亡率升高。HRCT上顯示BW增加的大多數患者也顯示出支氣管擴張的變化，病情加重或住院。這種更嚴重的炎癥的原因尚未確定，在某些患者中，這可能是由于氣道中存在潛在的致病微生物(potentially pathogenic microorganisms，PPM)所致。研究發現，患有支氣管擴張的成年人的微生物群以假單胞菌或嗜血桿菌(或在某些情況下兩者都不)為主[22]，并且與不良臨床結果、病情惡化和死亡率相關。大環內酯可降低病情惡化的風險和群體感應基因的表達，因為大環內酯有潛在的群體感應抑制劑的作用。臨床試驗表明[23]，在病情穩定的合并支氣管擴張的重度慢阻肺患者中，使用這些藥物可以顯著減少病情惡化的次數，但可能會增加出現細菌耐藥性的風險。但是考慮到PPM的潛在作用，也有人建議在穩定期間使用抗生素可能有助于減少病情惡化。綜上，支氣管擴張癥與慢阻肺并存時應該視為嚴重合并癥。幸運的是，支氣管擴張的診斷相對于哮喘和慢阻肺的診斷更為客觀，因為它基于CT掃描和臨床病史。影像學檢查可以顯示支氣管擴張，右心室擴大，冠狀動脈鈣化或肌肉減少癥。每一種都代表著無法通過肺功能的測量來辨別的獨特病癥，并且其存在可能會極大地影響進一步的臨床評估和治療干預。即使沒有這樣的合并癥，影像也被證明是衛生保健利用的有用預測指標。

三、小氣道疾病

小氣道是導致慢阻肺氣流阻塞的主要因素，并且組織學研究證實上皮化生，杯狀細胞增生和支氣管周纖維化。當前沒有用于測量這種小氣道疾病的金標準，因此需要更好的方法，并且該領域正在進行大量研究。這些包括對呼氣CT掃描進行簡單的光密度閾值化，以及計算衰減值從-860到-950 HU的體素的吸氣到呼氣體積變化和呼氣到吸氣的肺平均肺密度比值。另一種方法是在吸氣和呼氣CT的共配準后使用逐像素比較CT衰減，也稱為參數響應圖(見圖2)(parametric response mapping，PRM)[24]。此類測量值已顯示可在短時間內重現，與肺功能相關，與MRI功能異常顯示空間一致性[25]，并與FEV1的縱向變化相關。PRM作為現有基于體素的圖像后處理技術的新穎應用的能力，當應用于吸氣和呼氣CT圖像時，可以作為定量成像生物標記物來評估fSAD和肺氣腫在慢阻肺中的表型貢獻。PRM不僅可以用作診斷疾病程度和表型的成像生物標記，而且還可以提供與疾病分布和精確位置有關的詳細空間信息。目前，除FEV1外，尚未鑒定出有效驗證的慢阻肺生物標志物。該技術的潛在用途是藥理試驗中作為除FEV1之外治療反應的輔助生物標志物。

功能性CT測量和表型

在分子水平上，慢阻肺的特點是持續性的炎癥反應，其特征是巨噬細胞和中性粒細胞增多和活化。雖然慢阻肺患者肺部炎癥的性質已經得到很好的描述，但它與臨床結果、疾病進展和對不同治療的反應之間的關系仍然不確定，需要更多的研究來更好地了解這一點。盡管有這一目的，但由于缺乏有效的臨床結果衡量標準，抗炎藥的研究一直處于不利地位。例如，支氣管肺泡灌洗是有創的，并且改變了慢阻肺的呼吸生理和病理，血漿和尿液生物標記物受到全身過程的混淆，呼出氣冷凝液和痰液主要反應大氣道，可能不能反映對慢阻肺的臨床結果很重要的外周炎癥[26]。多數慢阻肺患者被診斷時為晚期，盡管這些類型的慢阻肺患者的生物分子特征被很好地確立，但很難辨別出不同的炎癥內型。因此有必要開發更多非侵入性的，允許重復評估，不會影響疾病本身的分子成像工具來評估慢阻肺發病機制不同階段的細胞水平的炎癥反應。

PRM通過吸氣和呼氣圖像的圖像共配準，在逐個像素的基礎上對肺部衰減圖進行分類，量化對COPD高度敏感的正常實質(綠色)，功能性小氣道疾病(黃色)和肺氣腫(紅色)的整體量度以及保留空間信息以分析肺內疾病的分布。 PRM方法是一種敏感的預后成像生物標志物，能夠闡明COPD的復雜性和嚴重性。

分子成像方法，如PET和SPECT，可能滿足肺部疾病非侵入性生物標志物的需求。由于炎癥細胞募集導致肺部葡萄糖利用率增加，18FDG PET-CT已被廣泛用作肺部炎癥的生物標志物，包括肺炎、囊性纖維化、慢阻肺、急性呼吸窘迫綜合征、哮喘和特發性肺纖維化等間質性肺疾病[27]。幾項小型研究調查了18FDG PET-CT在監測慢阻肺和哮喘炎癥方面的應用。Jones等[28]在一項18FDG 和配體11C-PK11195用作中性粒細胞和巨噬細胞行為的標記物研究中發現，相對于正常受試者，慢阻肺患者的18FDG 攝取率明顯升高，而在哮喘患者沒有檢測到18FDG 攝取增加。研究顯示18FDG PET-CT可以評估體內的肺炎性細胞活性，并且可以區分與吸煙相關的慢阻肺和哮喘的患者。此研究中，慢阻肺和哮喘患者之間炎癥反應的性質的明顯差異與侵入性研究一致[29]。在另一項研究發現，過敏源激發哮喘患者肺段局部炎癥反應，包括Ki[30](18F-FDG 代謝的一種測量方法)升高，此外結果顯示，變應性氣道嗜酸性粒細胞BAL計數的相對升高，與Ki的相對升高之間存在穩健的線性關系，并且在對側肺段對照中未見明顯炎癥改變[31]。Subramanian等[32]研究，在另外10名a1-抗胰蛋白酶缺乏的參與者中，相對于健康志愿者，截距標準化的Ki在該組中出乎意料地沒有增加。該技術可能有助于區分慢阻肺內的炎癥表型，并為針對炎癥調節的新療法提供有用的替代標記，但仍有待闡明這些疾病中肺部炎癥反應的差異。

小結與展望

CT成像在慢阻肺的研究中起著重要且迅速發展的作用，可以幫助診斷并提供有關重大伴隨疾病的信息，并可用于計劃對重癥患者的干預策略。它也能夠成像該疾病的關鍵肺部和肺外表現，但挑戰在于如何利用這些信息。定量分析顯示出客觀測量這些疾病特征的前景，并且許多與疾病的傳統臨床和生理標志有關。這些技術可能最初會用作了解疾病異質性和幫助我們了解慢阻肺關鍵生物學機制的重要研究工具。這種理解將有助于最佳的患者選擇進入臨床試驗，并將這些方法轉化為臨床實踐可能有助于指導個性化的治療策略并改善結果。