江蘇省藥物臨床試驗數據遠程核查的可行性初探

胡晨希 田媛 方萍 徐厚明

摘要：目的：為適應我省生物醫藥產業的迅速發展、現場檢查資源短缺的矛盾日益突出、國內外疫情常態化等問題，本文旨在探索我省藥物臨床試驗數據遠程核查的可行性，并提出初步建議。方法：通過充分對實施藥物臨床試驗遠程核查的現實基礎、必要準備進行分析，探索我省實施藥物臨床試驗遠程核查的可行性。結果與結論：國內外遠程核查的技術指南、實踐經驗及我省較高的臨床試驗智能化水平為我省實施臨床試驗遠程核查的可行性提供了現實基礎，此外，遠程臨床核查的軟、硬件條件及完善的行業標準是實現臨床試驗遠程核查必要準備。

關鍵詞：臨床試驗數據核查;遠程核查;可行性;現實基礎;必要準備

【中圖分類號】R97 【文獻標識碼】A 【文章編號】2107-2306（2021）14-02

藥品注冊核查是指為核實藥品注冊申報資料的真實性、一致性以及藥品上市商業化生產條件，檢查藥品研制的合規性、數據可靠性等，對研制現場和生產現場開展的核查活動[1]，它是新藥獲批之前的重要環節，其中藥物臨床數據核查是其重要組成部分。目前，我國藥品研制現場核查包括藥物非臨床試驗數據核查、藥物臨床試驗數據核查藥品研制現場核查。臨床試驗數據核查是臨床試驗結束后，對所受理品種開展藥物臨床試驗注冊現場核查，確保臨床試驗結果真實、準確和完整[2]。目前，臨床試驗數據核查主要包括新藥臨床試驗、生物等效性試驗的核查。

隨著我國生物醫藥產業的發展，藥品注冊申報數量增長迅速，江蘇省藥品注冊申請及獲批數量均居全國首位。這也導致了我省單位接受檢查數量逐年增加，檢查資源存在相當程度的緊張，檢查員資源與藥品注冊申報增長數量不匹配。特別是隨著新冠疫情的常態化，檢查員無法按時出勤或是被檢查場地無法接收檢查的情況也隨之增多。同時，部分機構接收檢查頻率較高，存在重復檢查現象。為緩解檢查資源緊張，并面對疫情防控常態化趨勢，本文旨在以江蘇省為例探索遠程核查在藥物臨床試驗數據核查中應用的可行性，并提出相關建議。

1.藥物臨床試驗遠程核查實施的現實基礎

1.1 國內外對遠程核查的實踐和探索

各國對遠程檢查的探索為臨床試驗遠程核查提供了現實借鑒。如2020年9月，美國食品藥物管理局（U.S. Food and Drug Administration， FDA）副局長在美國注射劑協會（Parenteral Drug Association， PDA）/FDA聯合會議上指出，藥品審批工作不會受COVID-19疫情的影響而延遲，FDA已對數百家企業進行了遠程檢查，并于2021年4月正式頒布了遠程檢查指南;日本獨立行政法人醫藥品及醫療器械綜合管理機構（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency， PMDA）于2020年11月發布《遠程檢查程序作為符合性檢查的一部分》，提出PMDA的檢查員可以在PMDA辦公室對試驗和研究記錄、文件等通過云系統和視頻會議系統進行遠程檢查;2020年6月，歐洲藥品管理局（European Medicines Agency， EMA）頒布了《COVID-19大流行期間GCP遠程檢查指南》[3]，指出進行遠程《藥物臨床試驗質量管理規范》（Good Clinical Practice， GCP）檢查是可行的，并對遠程GCP檢查的流程和要求進行了詳細的說明，同年11月，EMA發布《GMP/GDP以及PMF遠程檢查指南》，對疫情期間進行遠程檢查的準備、實施及遠程評估后報告、證書及后續現場檢查計劃要求進行了說明。

我國于2020年7月起成立境外非現場檢查研究工作組，自11月開展進口藥品遠程非現場檢查試點工作以來，已對輝瑞、阿斯利康、吉利德等公司進行了多個品種的境外遠程非現場檢查。省級層面也有不少省份對遠程核查進行了探索，如，湖北省發布了《湖北省藥品經營活動非現場檢查指南（試行）》征求意見稿[4]、浙江省的藥品生產智慧監管“黑匣子”工程、河南省藥品監督管理局日常監管（含遠程非現場監管）系統等。

1.2現有科學技術的發展

隨著科學技術的進步，諸如互聯網醫療的發展，使得醫療行為的全流程得到了覆蓋[5];區塊鏈技術的發展，能夠有效解決國際醫療協作中的各種技術壁壘，實現國際遠程會診服務，適用于醫院開展各類國際遠程醫療業務[6]，能夠保有統一數據，保證患者數據不可篡改并交給患者本人，為醫療科研、輔助診斷等提供穩固平臺[7]。遠程訪問、遠程交互等技術為臨床試驗遠程數據核查提供了便利和可能。

1.3 臨床試驗核查的組織特點

藥物臨床試驗現場核查是藥品注冊現場核查的一種，是確保臨床試驗過程規范與研究結果科學可靠的重要手段，也是藥品監管的重要內容之一。臨床試驗現場核查主要關注臨床試驗條件與合規性、臨床研究數據的真實完整性、委托研究的規范性等[8]。故與藥品注冊生產現場檢查不同，藥物臨床試驗現場核查是靜態的檢查，檢查組主要通過對機構文件的查閱、研究資料及相關記錄的核對、臨床試驗數據的采集和管理的核實來完成核查任務，是對研究項目實施過程的回顧與評價，對被檢查單位的場地準備、設施調試等的要求均不高，不會對研究機構的正常診療或研究行為產生影響。同時，申辦方、合同研究組織（Contract Research Organization， CRO）和相關服務提供者（例如醫學影像、中心實驗室）通常具備先進的遠程通訊技術，這些都為遠程核查提供了操作的可能性。目前臨床核查過程中已有部分檢查內容采取遠程檢查的方式，如遠程隨機化重現、遠程數據溯源等。

1.4我省臨床試驗機構的發展水平及被檢查頻率

2020年，我省生物醫藥產業產值約占全國的六分之一，位居全國第一，十三五”期間共獲批創新藥15個，占全國近四成，藥品注冊申報和批準數量均居全國第一[9]。藥物臨床試驗機構方面，“十三五”期間，我省大力推進藥物臨床試驗機構（以下簡稱GCP 機構）建設，使得GCP機構分別增加79%，承接的新藥研究項目數量亦逐年遞增，截至2020年12月31日，我省GCP機構已增加至75家，均位居全國前列[10]。同時，隨著醫藥產業的發展，也涌現了一批管理規范，項目承擔經驗豐富的優秀機構，以2020年3月至2021年10月我省承擔的疫情期間聯合核查任務為例，我省承擔的生物等效性試驗核查任務中，南京某公司有24個任務需核查，蘇州A公司有11個任務需核查，蘇州B公司有18個任務需核查，徐州某公司有15個任務需核查，以上四家核查任務數占總數比例為67%，所有核查任務均未發現真實性、一致性問題。較高的機構發展水平及檢查頻率也為遠程核查提供了現實需求。

2. 實施藥物臨床試驗遠程核查的必要準備

2.1 遠程檢查的軟件要求

目前，美國、歐盟等一些國家對遠程檢查都有相應的指導原則要求，如美國FDA的GMP審計和COVID-19遠程審計指南[11]、醫療器械單一審核程序（MDSAP）的遠程審計[12]，EMA的與GCP、GMP/GDP和PMF遠程檢查相關的指導意見[13]、歐盟關于COVID-19檢疫令和旅行限制期間醫療器械通知機構審計的臨時非常措施的指導意見[14]等。故而制定相關的指導原則或指南，是實施藥物臨床試驗遠程數據核查的必要準備。

2.2遠程檢查的硬件要求

依據FDA相關指南，各種技術方法可用于遠程審計，包括但不限于[11]：視頻會議;與電子郵件結合的電話會議;智能眼鏡（光學安裝的頭部顯示器）;其他適當的方式（建議使用屏幕共享技術）。故而，這些硬件要求也適用于臨床試驗遠程數據核查。同時，依據臨床試驗數據核查的特點及關注內容，文檔共享系統、醫療機構中可兼容遠程審計的醫院管理信息系統（Hospital Information System， HIS）、實驗室信息管理系統（Laboratory Information Management System ， LIMS）、影像歸檔和通信系統（Picture Archiving and Communication Systems， PACS）、電子病例報告表（Electronic Case Report Form， eCRF）等系統、遠程診療系統、中心實驗室或樣本分析機構可兼容遠程審計的檢驗系統也會為遠程檢查有所幫助。

2.3遠程檢查的實施要求

遠程檢查與傳統的現場檢查有著明顯的區別，遠程檢查的順利實施除了軟上述、硬件基本條件外，作為檢查的派出單位或者組織者，需要制定一系列完整的標準操作規程。同時，遠程檢查與現場檢查相比，有特殊的程序要求及檢查前準備，故而，對檢查員與被檢查單位的培訓也十分關鍵。此外，對于遠程檢查所必須的可兼容遠程審計的HIS、LIMS、PACS、eCRF等系統，最好有統一的編寫指令或軟件行業標準。

3.展望與建議

3.1藥物臨床試驗遠程檢查的優勢分析

臨床試驗有效性和安全性數據是支持藥品上市的重要依據，也是藥品審評審批的關鍵內容，數據核查必須基于審評需要，在保證藥物臨床試驗數據真實的情況下，需重點關注影響有效性和安全性評價的關鍵因素[15]。遠程核查，可以使得審評專家已更加多元化的方式加入進檢查活動中來，并可以根據現場檢查的情況更加靈活的調整檢查策略，使得臨床數據核查更好的服務審評需求;同時，隨著藥物研發技術的發展及藥物治療領域的不斷細分，遠程核查可以更加方便的動用細分領域的相關專家，更好的服務新藥的技術審評;第三，遠程核查可以節約檢查資源，進行非現場檢查，檢查員無需花費大量時間親臨現場，只需在固定的時間點進行網絡連線，更具靈活性，檢查員可以借助網絡技術迅速地在檢查單位各個場景、項目中進行靈活切換，人力資源利用效率將得到有效提升[16];最后，2020年發布的《藥物臨床試驗質量管理規范》（下文簡稱新版GCP）要求“臨床試驗機構的信息化系統具備建立臨床試驗電子病歷條件時，研究者應當首選使用，相應的計算機化系統應當具有完善的權限管理和稽查軌跡，可以追溯至記錄的創建者或者修改者，保障所采集的源數據可以溯源” [17]，臨床數據核查遠程檢查的實施也將大力推動GCP機構信息化能力的建設，更好的服務于《藥品臨床研究質量管理規范》的實施。

3.2藥物臨床試驗遠程檢查的面臨的挑戰及建議

目前，我國尚未有相關法律法規對藥品的遠程檢查進行規定，同時，各被檢查單位的硬件水平不一致，也為遠程核查提出了挑戰。建議出臺相關的指導性文件，對臨床試驗遠程核查進行指導。此外，遠程核查對前期準備要求較高，重要的是要評估被檢查者是否符合技術要求，以提供遠程訪問電子系統的機會，并保持與檢查人員的溝通和支持，這些系統的技術細微差別以及信息技術政策（檢查方和執行檢查的監管機構的信息技術政策）可能會帶來更多的挑戰。同時，我國尚未有臨床試驗遠程數據核查的先例，對于臨床試驗的數據遠程核查可以先從不涉及病歷研究的生物樣本分析單位或中心試驗室開始試點，積累經驗后再逐步擴大至臨床研究機構。

參考文獻：

[1].CFDI. 關于公開征求《藥品注冊核查實施原則和程序管理規定（征求意見稿）》等2個文件意見的通知[EB/OL]. （2020-05-22） https：//cfdi.org.cn/resource/news/12320.html.

[2].張正付，王佳楠. 基于審評需要的藥物臨床試驗數據核查[J].中國臨床藥理學雜志，2019，35（23）：3162-3164.

[3].EMA. Guidance on remote GCP inspections during the COVID-19 pandemic. Jun 10， 2020. Retrieved Jun 11， 2020 from https：//www.ema.europa.eu/documents/regulatory-procedural-guideline/guidance-remote-gcp-inspections-during-covid-19-pandemic_en.pdf.

[4].湖北省藥品監督管理局. 關于公開征求《湖北省藥品經營活動非現場 檢查指南（試行）》意見的通知. [EB/OL]. （2021-07-01） http：//fda.hubei.gov.cn/zfxxgk/zc/qtzdgkwj/qtwj/202107/t20210701_3623784.shtml.

[5].孫燕. 互聯網醫療在門診就醫環節的應用[J]. 中國病案， 22（8）：3.

[6].王培安，文曉臨. 區塊鏈技術賦能國際遠程會診[J]. 醫療裝備，2021.7，33（13）：13-15.

[7].孫成浩，劉芬. 基于區塊鏈技術的電子病歷系統研究[J].醫藥信息學雜志，2021，42，5：75-78.

[8].國家食品藥品監督管理總局. 國家食品藥品監督管理總局關于發布藥物臨床試驗數據現場核查要點的公告[EB/OL]. （2015-11-10）. https：//www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/qtggtg/20151110203701981.html.

[9].蔡美萍. 江蘇出臺促進生物醫藥產業高質量發展30 條措施[EB/OL]. （2021-09-28） https：//www.cqn.com.cn/zgzlb/content/2021-09/28/content_8737297.htm.

[10].王宗敏. 2020 年江蘇省藥品注冊分析報告[J].藥學進展， 2021，45（6）：438-442

[11].FDA. GMP Auditing and COVID-19： A Guide to Remote Auditing and Workforce Recovery [EB/OL]. （2020-7-13） [2021-3-23]. https：//www.thefdagroup.com/blog/remote-auditing-best-practices-checklist.

[12].FDA. Extension and Expansion of Temporary extraordinary measures related to MDSAP audits during covid-19 quarantine orders and travel restrictions–Remote audits [EB/OL] （2020-06-03） [2021-08-19] https：//www.fda.gov/media/136441/download.

[13].EMA. Guidance related to GMP/GDP and PMF distant assessments A. GMP/GDP distant assessment guidance （version 1） [EB/OL]. （2020-10-15）[2021-3-23].https：//www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guidance-related-gmp/gdp-pmf-distant-assessments_en.pdf.

[14].Medical Device Coordination Group Document， MDCG 2020-4—European Commission， MDCG 2020-4 https：//ec.europa.eu/health/sites/health/files/md_sector/docs/md_mdcg_2020_4_nb_audits_covid-19_en.pdf. Accessed 13 Nov 2020.

[15].張正付，王佳楠. 基于審評需要的藥物臨床試驗數據核查.中國臨床藥理雜志[J]. 2019，12（35）：3162-3164.

[16].林凡鈺， 柳鵬程等. 非現場檢查工作挑戰及美歐經驗借鑒研究[J]，中國食品藥品監管，2021，6：48-57.

[17].國家藥品監督管理局. 國家藥監局、國家衛生健康委關于發布藥物臨床試驗質量管理規范的公告 [EB/OL]. （2020-04-26） https：//www.nmpa.gov.cn/yaopin/ypggtg/20200426162401243.html.

作者簡介： 胡晨希（1987.10）女，漢族，江西省贛州市，碩士研究生，主管藥師，藥品檢查

田媛（1993.9）女，漢族，四川省遂寧市，碩士研究生，臨床檢查

方萍（1978.1）女，漢族，浙江上虞，本科，高級工程師，化妝品和臨床檢查

通訊作者 ：徐厚明（1974.08）男，漢族，江蘇省揚州市，博士研究生，主任藥師，藥品檢查