原發性肝癌病人腹腔鏡肝葉切除術后并發膽漏的風險預測模型構建

方小三 王小明 韓婷 蔣彬 王冠男 奚士航

腹腔鏡肝葉切除術(Laparoscopic Hepatectomy，LH)與傳統根治切除術治療原發性肝癌(PHC)療效接近，且病人行LH的生存率也較理想[1]。有研究指出，LH因造成創傷小、術中出血少，病人術后創口愈合情況較好，并發癥發生風險相對較低[2]。但受病人個體因素影響，仍有部分病人可發生LH術后相關并發癥。其中膽漏是嚴重并發癥之一，病情遷延可引發彌漫性腹膜炎[3]。研究證實，術后膽漏發生的危險因素包括合并膽管炎、肝功能指標、膽腸吻合口數量等[4]。本研究進一步構建PHC病人LH術后并發膽漏的風險預測模型。

對象與方法

一、對象

前瞻性選取醫院2016年1月～2021年1月收治的100例PHC病人作為研究對象，年齡48～70歲，平均年齡(58.81±6.18)歲；男72例，女28例；肝癌巴塞羅那(Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC)分期[5]：0期22例，A1期78例。醫院醫學倫理委員會批準本研究，病人及家屬簽署知情同意書。納入標準：(1)符合PHC診斷標準[6]，并經CT或核磁共振成像檢查初步確診；(2)經病理學檢查為肝細胞型或膽管細胞型或混合型；(3)均為初次發??；(4)經臨床評估，病人行手術治療可行性高，可獲得確切療效，且病人麻醉耐受性好；(5)瘤體體積占肝體積<70%；(6)預期生存時間>3個月。排除標準：合并肝外轉移；有腹腔積液；有其他部位原發腫瘤；近3個月內接受過外科手術治療；患有感染性疾??；肝門部膽管癌。

二、方法

1.收集資料：記錄病人基線資料及手術相關變量，包括年齡、性別、病灶直徑(經CT檢查評估)、BCLC分期(經CT檢查及手術結果評估)、有無乙肝、有無肝癌家族史、術前肝功能、血常規指標、術前膽管炎(結合炎癥、膽汁淤積表現及CT檢查評估)、余肝體積(經CT檢查評估)、手術時間、術中出血量。

2.血常規指標：檢測白細胞計數(WBC)、血小板計數(PLT)。術前肝功能指標包括丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)。

3.術后并發膽漏評估： 病人均行LH治療，術中結扎直徑稍大的膽管。術后3天～1個月，病人腹腔引流管內可見明顯膽汁樣液體，引流液總膽紅素水平>3倍同期血清水平，或病人經肝內膽管顯影檢查，判定為膽漏。將病人分為膽漏組與未發生膽漏組。

三、統計學方法

結果

1.術后膽漏發生率：100例PHC病人LH術后共有11例(11.00%)發生膽漏，有89例(89.00%)未發生膽漏。

2.兩組基線資料及手術相關變量比較見表1。 結果表明，膽漏組病灶直徑、ALT、AST高于術前膽管炎未發生膽漏組，合并術前膽管炎占比高于未發生膽漏組，余肝體積低于未發生膽漏組，術中出血量多于未發生膽漏組，差異有統計學意義(P<0.05)；兩組年齡、性別、乙肝史、肝癌家族史、BCLC分期、WBC、PLT、手術時間比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組基線資料及手術相關變量比較

3.回歸分析檢驗：LH術后并發膽漏的風險因子將PHC病人病灶直徑、ALT、AST、術前膽管炎、余肝體積、術中出血量作為自變量，將LH術后膽漏發生情況作為因變量(1=發生膽漏，0=未發生膽漏)，變量賦值見表2；經單項Logistic回歸分析結果顯示，病灶直徑、ALT、AST高、合并術前膽管炎、術中出血量多是LH術后膽漏發生的風險因子(OR>1，P<0.05)；余肝體積高是LH術后膽漏發生的保護因子(OR<1，P<0.05)。見表3。

表2 自變量賦值情況

表3 回歸分析檢驗LH術后并發膽漏的風險因子

4.建立膽漏風險預測模型見表4。 分類變量計為0、1分，連續變量依據風險因子在回歸分析模型中的系數進行計分，將B值最低者的最高分設為2分，其他風險因子最高分為(B值/最低B值)×2，所有風險因子最低分設為0，將所得評分四舍五入取整后，取絕對值，計算預測模型總分，建立風險預測模型。

表4 膽漏風險預測模型

5.膽漏風險預測模型預測膽漏的ROC結果見圖1。繪制ROC曲線發現，膽漏風險預測模型用于預測LH術后膽漏發生風險的AUC為0.852，有一定預測價值，cut-off值取7.50分時可獲得最佳預測效能，對應的AUC的95%置信區間、標準誤、P、特異度、敏感度、約登指數分別為0.715～0.989、0.070、<0.001、0.820、0.727、0.547。

圖1 膽漏風險預測模型預測膽漏的ROC曲線圖

6.模型檢驗結果：在原有研究人群的基礎上采用Bootstrap法重采樣100次，獲得內部驗證人群，將建立的風險預測評分系統對內部驗證人群病人進行風險評估，結果提示，Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗χ2=3.041，P=0.782，擬合無顯著差異，擬合滿意。

討論

目前LH術后膽漏主要因手術造成相關損傷，且受病人個體化因素影響，膽總管或膽囊因炎癥或損傷出現破孔、裂開，進而引起膽液分泌物流出[7]。但醫生難以通過引流管的引流情況判斷膽漏來源，治療難度較大[8]。僅有部分輕度膽漏可以自行愈合，而較嚴重膽漏行手術治療，增加預后不良風險[9]。

大量研究報道，膽漏主要發生于肝膽外科手術后，發生率可達6.3%～35.7%[10-11]。本研究觀察LH術后膽漏發生情況，結果顯示，100例PHC病人LH術后共有11例發生膽漏，有89例未發生膽漏，說明LH術后膽漏發生風險高。初步比較膽漏組與未發生膽漏組基線資料及手術相關變量后，經單項Logistic回歸分析結果顯示，病灶直徑、ALT、AST高、合并術前膽管炎、術中出血量多是LH術后膽漏發生的風險因子，余肝體積高是LH術后膽漏發生的保護因子，分析各項影響因子與膽漏發生的關系。

病灶直徑大的病人，所需切除肝體積較大，造成手術創傷較大，有膽管損傷風險，進而可引起膽汁滲漏，誘發術后膽漏[12]。余肝體積高說明病人肝儲備功能好，所需切除病灶較小，形成的手術刺激較小，手術相關損傷發生風險小，可預防膽漏發生[13]。針對此情況，可針對病灶直徑大、余肝體積低的PHC病人，制定針對性手術治療方案。

AST、ALT是肝功能主要檢查指標，在肝細胞受損時，兩者出現升高，反饋為病人肝功能較差[14]。行手術治療后，病人肝功能進一步受損，失活的肝組織可發生液化，增加局部感染風險，且肝臟創面上的膽管支可發生破潰，易引發膽漏[15]。針對此情況，對肝功能較差的PHC病人，還應實施積極保肝治療，以降低病人手術風險。

術前膽管炎可促使膽管壁小膿腫及水腫形成，加之手術操作造成刺激，引起局部創傷，術后殘端愈合難度大，可增加感染風險，使病人更易發生術后膽漏[16]。對于合并術前膽管炎的PHC病人，行抗炎治療尤為必要，可在膽管炎病情控制理想后，再行手術治療[17]。術中出血量可反饋病人術中受創情況，出血量越多，病人所受手術創傷越大，膽管損傷風險較高，易發生膽漏[18]。此外，相關研究指出，術中出血量較多時，易發生視野受限，手術難度增大，更易發生醫源性損傷，增加膽漏發生風險[19]。針對此情況，應在術前對PHC將病人進行合理的手術方案設計，并在術中規范操作，盡可能減少術中出血量，預防膽漏發生。

基于上述分析，進一步根據各影響因子構建膽漏風險預測模型。繪制ROC曲線發現，膽漏風險預測模型用于預測LH術后膽漏發生風險的AUC>0.80，有一定預測價值；在原有研究人群的基礎上采用Bootstrap法重采樣100次，獲得內部驗證人群，將建立的風險預測評分系統對內部驗證人群病人進行風險評估，結果提示，Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗P>0.05，擬合差異無統計學意義，擬合滿意。臨床可根據PHC病人風險預測模型評分情況，對高危病人完善術前影像學檢查、血清檢查，并根據檢查結果，完善手術治療措施，以降低手術刺激，進一步預防膽漏發生。而因本研究未能納入病人凝血功能、白蛋白等指標，且僅觀察病人術后膽漏發生情況，結論尚有局限，未來還應全面納入PHC病人各項資料，進一步分析術后各項并發癥發生情況，為PHC病人的合理治療提供可借鑒的意見。