腦卒中后焦慮病人同型半胱氨酸、血脂、血糖水平變化及其臨床意義

席加秋，王 凱，石書龍，王中琳

在我國，腦卒中已成為造成過早死亡和疾病負擔的首位原因。近年來，第一份較為全面反映我國腦卒中流行狀況和住院結局的英文版統計報告《中國腦卒中報告2019(英文版)》[1]在北京天壇醫院發布，報告中指出，我國總體腦卒中終生發病率為39.9%，位居全球首位，其高死亡率和高致殘率極易誘發產生心理健康問題。腦卒中后焦慮(post-stroke anxiety，PSA)為腦卒中病人常見的精神障礙性并發癥，高發于腦卒中后2個月至1年，不僅能極大地降低病人生存質量，而且也增加了再次腦卒中的風險，延緩康復進程。鑒于腦卒中后焦慮的確切病因及具體發病機制尚未完全闡明，目前仍缺乏特異性的治療辦法，主要實施對癥治療，如心理疏導以及服用抗精神類藥物等[2]。顯然，面對龐大的患病群體，有限的干預手段往往難以獲得令人滿意的臨床療效，因此，全面地剖析此疾病的發生發展，探索其發病規律，總結其臨床特點，則顯得尤為必要。在臨床實踐中發現，腦卒中后焦慮病人往往多伴有同型半胱氨酸(Hcy)水平異常以及糖脂代謝紊亂[3-4]。本研究觀察腦卒中后焦慮病人Hcy以及血脂、血糖水平變化，為此病的預防、診斷以及治療提供理論支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年6月—2020年6月于山東中醫藥大學附屬醫院腦病科住院治療的腦卒中病人120例作為觀察組，其中男80例，女40例，年齡20～78(56.0±11.2)歲。選取同期健康體檢者80名作為對照組，其中男50名，女30名，年齡25～75(52.0±12.6)歲。兩組性別、年齡等基線資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)。本研究符合《赫爾辛基宣言》，獲得醫院倫理委員會批準，并與病人或家屬簽署知情同意書。

1.2 病人納入標準 ①腦卒中診斷符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》和《中國腦出血診治指南2014》中的有關標準，并經顱腦CT和磁共振成像(MRI)進一步證實；②首發、急性腦出血和腦梗死于發病2周后開展調查，腦卒中恢復期和后遺癥期、復發性腦卒中病人于住院期間任意時間開展調查；③焦慮診斷符合2010年出版的《中國精神疾病防治指南》ICD-10中廣泛性焦慮障礙的診斷標準，且為腦卒中后出現的焦慮障礙，漢密爾頓焦慮量表(HAMA)評分>14分；④入院前1個月內未服用降糖、降脂藥物；⑤年齡18～80歲；⑥意識清楚，能夠理解并完成相關量表的評定。

1.3 病人排除標準 ①合并有嚴重心、肝、腎功能不全及顱腦感染、顱內腫瘤、糖尿病等軀體疾病者；②非腦卒中后的焦慮障礙者、精神障礙史或家族史陽性者；③藥物、煙草或酒精依賴者；④腦卒中后出現癡呆、耳聾或語言障礙等無法配合完成檢查者；⑤妊娠期或哺乳期婦女。

1.4 方法 對所有研究對象采用HAMA評定焦慮情況，HAMA評分≤14分為無焦慮情緒，>14分為有焦慮情緒，分數越高，焦慮程度越重。血脂、血糖、Hcy水平測定：觀察組與對照組分別于入院次日清晨或體檢當日上午空腹抽取靜脈血，采用全自動生化分析儀測定空腹血糖(FPG)、血清總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)以及Hcy水平。

2 結 果

2.1 觀察組與對照組焦慮發生率比較 觀察組中焦慮88例(73.3%)，非焦慮32例(26.7%)；對照組中焦慮18例(22.5%)，非焦慮62例(77.5%)。觀察組焦慮發生率高于對照組(χ2=8.913，P<0.01)。

2.2 觀察組與對照組血脂、血糖以及Hcy水平比較 觀察組TG、LDL-C、FPG、Hcy水平均高于對照組，HDL-C水平低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05或P<0.01)，但兩組TC水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 觀察組與對照組血脂、血糖以及Hcy水平比較(±s)

2.3 腦卒中后焦慮組與腦卒中后非焦慮組血脂、血糖以及Hcy水平比較 腦卒中后焦慮組TG、TC、LDL-C、FPG、Hcy水平高于腦卒中后非焦慮組，差異均有統計學意義(P<0.05或P<0.01)，HDL-C水平低于腦卒中后非焦慮組，但差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 腦卒中后焦慮組與腦卒中后非焦慮組血脂、血糖以及Hcy水平比較(±s)

2.4 腦卒中后焦慮組HAMA評分與血脂、血糖及Hcy水平的相關性分析 Pearson線性相關性分析結果顯示， HAMA 評分與TC、LDL-C、HDL-C相關性無統計學意義(P>0.05)，與 TG、FPG、Hcy呈正相關(r=0.627，P=0.013；r=0.315，P=0.031；r=0.636，P=0.028)。詳見表3。

表3 腦卒中后焦慮組HAMA評分與血脂、血糖及Hcy水平的相關性分析

3 討 論

近年來，隨著我國經濟社會的快速發展，人口老齡化問題日益凸顯，我國腦血管疾病的發病率呈明顯上升態勢，其中腦卒中致死率最高，且其并發癥亦十分廣泛，如肺部感染、吞咽困難、消化道出血、腎衰竭、情感障礙等[5]。焦慮情緒為腦卒中病人常見的情感障礙類型之一[6-7]。本研究結果顯示，相對于正常健康人群，腦卒中病人焦慮的發生率明顯增加。究其原因，一部分學者將其歸納為“社會因素”，即由于腦卒中病人工作能力和生活能力的減退或者喪失，無法正確地評估客觀環境以及自己真實的情況，進而產生孤獨感和不安全感等心理變化；而另有一些學者則認為這應歸咎于腦卒中后大腦內神經遞質的紊亂，即“生物因素”，眾所周知，正常的精神活動依賴于中樞神經遞質活性、受體敏感性以及神經通路效應的正常發揮，而腦卒中發生后，腦干中去甲腎上腺素(NE)、5-羥色胺(5-HT)及其相關傳導通路均會受到影響，這些單胺類神經遞質合成的減少或者5-HT受體無法上調均有可能導致焦慮障礙[8]；另外，近年來一些學者深入研究后發現5-HT 2A受體基因和5-HT轉運體基因連鎖多態性區域(5-HTTLPR)與腦卒中后焦慮的發生相關[9]，特別是5-HTTLPR中的SS基因型與LL基因型對腦卒中后情緒的調控呈現出相反的作用[10]，提示5-HT系列基因在腦卒中后情感障礙的發生中具有重要意義，值得進一步研究。

Hcy是一種含硫基的非必需氨基酸，為蛋氨酸代謝的重要產物，參與體內一碳單位(one carbon units)的轉移，其代謝異?？蓪е鲁霈F高Hcy血癥，對血管內皮細胞的結構和功能造成損傷，促使早期動脈粥樣硬化的形成，因此，高Hcy血癥被公認為是心腦血管疾病的獨立危險因素。近年來，Hcy在精神類疾病的作用也逐漸受到重視[11]，現已證實其具有明顯的神經毒性作用，可使神經發育和神經可塑性受損。Hcy水平升高可通過影響多巴胺(DA)、NE、5-HT等中樞神經遞質的含量，進而導致認知功能出現障礙，嚴重時會誘發產生阿爾茨海默病、精神分裂癥等疾病[12]。值得一提的是，臨床研究已證實腦卒中后抑郁病人的血清Hcy水平明顯升高[13]，且抑郁嚴重程度與Hcy水平呈正相關，但是對于腦卒中后焦慮與Hcy的關系目前尚無充分證據。本研究結果顯示，腦卒中病人Hcy水平明顯高于健康者，另外，腦卒中后焦慮組Hcy水平明顯高于腦卒中后非焦慮組，且焦慮嚴重程度與Hcy水平呈正相關，說明Hcy在腦卒中后焦慮發生中扮演重要角色，故應引起醫務工作者的重視，特別是對于一些癥狀不典型的病人，可以考慮結合Hcy水平進行綜合判斷。

隨著神經生物學的快速發展，人們越來越認識到神經系統與內分泌系統的功能密不可分，生理上，神經系統與內分泌系統相互協調、相互平衡，共同維持機體內環境的穩定；病理上，神經系統疾病能夠引起內分泌糖脂代謝障礙，而內分泌糖脂代謝的異常亦會促進神經系統疾病的發生發展[14]。本研究結果顯示，腦卒中病人FPG、TG以及LDL-C水平均明顯高于健康者，HDL-C水平低于健康者，表明腦卒中病人存在糖脂代謝紊亂，這和國內外相關的流行病學調查結果[15-16]相一致。至于腦卒中后焦慮與血脂血糖水平之間是否存在相關性，學術界目前尚無定論。本研究結果顯示，腦卒中后焦慮組FPG、TG、TC、LDL-C水平均高于腦卒中后非焦慮組，提示焦慮情緒可能會加重腦卒中病人體內糖脂代謝的異常。焦慮從本質上來講是一種應激源產生的應激反應，能使與應激最為密切相關的中樞神經系統部位，如邊緣系統的皮質、杏仁體、海馬、腦橋的藍斑等處出現活躍的神經傳導、神經遞質以及內分泌的變化。焦慮狀態下，交感神經興奮，下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA Axis)調節系統發生紊亂，應激激素如兒茶酚胺、胰高血糖素、皮質醇、腎上腺素分泌增多，胰島素敏感性下降，這些激素在糖脂代謝中發揮著直接或間接的調控作用，如兒茶酚胺可直接通過脂肪細胞膜上的腎上腺素能受體調節脂解反應；皮質醇既可以促進脂肪動員，又可以促進脂肪合成，但合成代謝相對旺盛，故可誘發出現高脂血癥；皮質醇還可以抑制葡萄糖利用，增加肝糖異生，促使血糖升高。此外，這些激素還能通過影響一些關鍵酶活性間接地調控糖脂代謝，如通過抑制脂蛋白脂酶(LPL)活性使TG降解減少，產生高TG血癥；通過促進肝糖異生過程中代謝關鍵酶-磷酸化酶的活性加速肝糖原分解，增強肝糖異生，致使血糖升高，由此可以看出，焦慮情緒可以從多個方面影響糖脂代謝，誘發糖脂代謝紊亂。

當血糖、血脂升高到一定程度時，則會產生“糖毒性”“脂毒性”效應，在神經細胞內引起氧化應激，產生大量氧自由基，啟動炎癥反應，使得細胞DNA鏈斷裂，從而造成神經細胞不可逆性地損傷或凋亡，表現為節段性脫髓鞘、軸突變性、壞死，因此，高血脂、高血糖會加劇腦卒中病變的發展，同時也增加了再次腦卒中的風險[17-18]。更為重要的是，本研究還發現，在糖脂代謝指標中，病人焦慮的嚴重程度與體內TG水平相關性尤為突出。眾所周知，TG是人體內含量最多的脂類，也是最主要的能量貯藏物質，最新研究表明，抑制TG合成能夠促進神經元軸突再生，這表明了TG和神經系統的密切相關性[19]。另外，近期發表于Cell Metabolism中的一項研究指出，TG可以與大腦獎懲回路中的特定神經元相互作用，并在體內和體外降低小鼠的興奮性[20]。大腦前額皮質是獎懲回路中的一個重要區域，其負責將食物的氣味、味道和所產生的愉悅感相互聯系起來，研究還發現，大腦前額皮質的活性與血液中循環的TG水平直接相關，TG水平越高，前額皮質對食物氣味的反應性就越低，基于此，研究人員通過操控小鼠大腦中TG水平可以改變多種與多巴胺分泌相關的表型，比如愉悅感的建立[20]，這一研究充分說明了TG在情感產生過程中所發揮的重要作用。

綜上所述，腦卒中后焦慮是一種常見的精神障礙類型，其與Hcy、糖脂代謝相關指標具有一定的相關性，且焦慮嚴重程度與Hcy、TG水平呈正相關。這些指標在臨床較為常見，且檢測方法相對成熟，標本又易于獲得，現實可操作性強。